Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha identificado que la actividad combinada de seis genes permite clasificar con mayor precisión a los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) según sus perspectivas de supervivencia. El hallazgo, publicado en Science Advances, sienta las bases para futuras pruebas pronósticas más sencillas y económicas que las actuales de perfil genético amplio.
La LMA es un cáncer de la sangre agresivo cuyo desenlace varía enormemente entre pacientes. El nuevo sistema, denominado PHFScore, se basa en la actividad de los genes CARMIL1, HOPX, ALDH1A1, CALR, STAR y PHF19. Los tres primeros muestran mayor actividad en pacientes con evolución desfavorable, mientras que los tres últimos son menos activos en esos casos. Su combinación permite separar a los enfermos en grupos con pronósticos marcadamente distintos.
“El gen PHF19 por sí solo ya nos dice algo sobre cómo evolucionará cada paciente, pero combinarlo con otros cinco genes supone una mejora drástica que nos proporciona información más precisa para el pronóstico de la LMA”, afirma el profesor de investigación ICREA Luciano Di Croce, autor sénior del estudio e investigador del CRG.
El equipo construyó el PHFScore alternando experimentos en ratones con el análisis de historiales clínicos y bases de datos de pacientes (como TCGA-LAML y BEAT-AML). Buscaron genes cuyo comportamiento fuera coherente en ambos contextos. El estudio, que requirió cinco años, contó también con la experiencia en análisis de célula única del grupo de Lars Velten y el apoyo de las unidades de Genómica y Citometría de Flujo del CRG.
El punto de partida fue el gen PHF19, un factor epigenético de la familia Polycomb que ayuda a mantener apagados otros genes durante la diferenciación celular (de células inmaduras a maduras). En trabajos previos del laboratorio de Di Croce se había visto que los ratones sin este gen desarrollan una condición similar al síndrome mielodisplásico: las células sanguíneas no maduran correctamente y se acumulan sin llegar aún a ser cancerosas.
“La leucemia se desarrolla por etapas, a medida que una célula va acumulando defectos. Perder el gen PHF19 no causa leucemia, pero ya supone un empujón en esa dirección”, explica Gianni Paolo Gamarra Figueroa, investigador del CRG y primer autor del trabajo.
En el nuevo estudio, los investigadores introdujeron un gen causante de leucemia (MLL-AF9) en células sanguíneas de ratón con y sin PHF19. Las células carentes del gen formaron más colonias en el laboratorio, se implantaron con mayor facilidad al trasplantarse a ratones y permanecieron atrapadas en un estado inmaduro similar al de las células madre. Además, respondieron peor a tratamientos inductores de diferenciación.
Estos patrones moleculares se reflejaron en datos de pacientes humanos. Entre adultos más jóvenes tratados de LMA (generalmente menores de 60 años), quienes presentaban los niveles más bajos de PHF19 sobrevivieron menos tiempo y tuvieron menores probabilidades de alcanzar la remisión tras la quimioterapia estándar: menos de la mitad lo consiguió, frente a hasta el 85 % en el grupo con niveles más altos.
Según los investigadores, el PHFScore podría contribuir al desarrollo de pruebas pronósticas. A los pacientes con sospecha de LMA ya se les extrae una muestra de médula ósea; medir la actividad de solo seis genes sería más sencillo y económico que un perfil genético más amplio. Además, algunos de estos genes no se habían relacionado previamente con el cáncer de la sangre, lo que abre nuevas líneas de investigación sobre su papel y posibles dianas terapéuticas.
