Un equipo del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha conseguido visualizar y describir, por primera vez con detalle molecular, cómo la bacteria Thomasclavelia ramosa —habitante habitual del intestino humano— rompe los anticuerpos de la inmunoglobulina IgA2, una de las principales barreras defensivas de las mucosas. El trabajo, liderado por Francesc Xavier Gomis-Rüth y Ulrich Eckhard (ambos del IBMB-CSIC), cuenta con la participación del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), la Universidad de Barcelona y la Universidad Grenoble-Alpes (Francia). Los resultados se han publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
La inmunoglobulina A (IgA) es el principal anticuerpo que protege las mucosas del cuerpo, una superficie de contacto con el exterior que suma alrededor de 400 metros cuadrados. Existen dos subclases principales: la IgA1, predominante en sangre, y la IgA2, más abundante en las mucosas y especialmente en el colon.
Muchas bacterias patógenas producen enzimas (peptidasas) capaces de cortar la IgA1 en su región de la “bisagra” (la zona flexible que une los brazos y el tronco del anticuerpo con forma de Y). Al cortarla, separan los brazos (que reconocen a los microbios) del tronco (que ayuda a eliminarlos) e inutilizan el anticuerpo. La IgA2, sin embargo, resiste normalmente a estas enzimas gracias a diferencias estructurales en su bisagra. Hasta ahora, la única excepción conocida era Thomasclavelia ramosa (antes conocida como Clostridium ramosum), una bacteria comensal que suele vivir en el intestino sin causar daño, aunque en determinadas circunstancias puede producir infecciones. Esta bacteria es capaz de degradar tanto la IgA1 como la IgA2, pero se desconocía el mecanismo concreto que empleaba contra la segunda.
El encuentro entre la enzima bacteriana y el anticuerpo es extremadamente breve: la enzima corta el anticuerpo en cuanto se acopla. Para capturar ese momento, los investigadores unieron ambas moléculas con un enlace químico estable (un puente disulfuro) y utilizaron una versión de la enzima incapaz de cortar. Después estudiaron el complejo mediante criomicroscopía electrónica, una técnica que congela las muestras a temperaturas ultrafrías y permite reconstruir su estructura en 3D a partir de miles de imágenes. Las observaciones se realizaron en la plataforma de criomicroscopía del IBMB-CSIC en el Sincrotrón ALBA (Barcelona) y en el sincrotrón europeo ESRF de Grenoble (Francia). Así identificaron dos “instantáneas” del proceso: una en la que la enzima reconoce al anticuerpo y otra justo antes del corte.
El equipo descubrió que una estructura del anticuerpo con forma de lazo actúa como una clavija que encaja en una cavidad de la enzima. Al acoplarse, un enlace interno del anticuerpo gira unos 180 grados y se abre una especie de puerta. De este modo, la bisagra queda colocada justo frente a la “tijera” de la enzima, lista para el corte. “Los anticuerpos tienen forma de Y: sus dos brazos reconocen a los microbios y el tronco ayuda a eliminarlos. La bisagra es la zona flexible que une ambas partes, de modo que, al cortarla, la enzima separa los brazos del tronco e inutiliza el anticuerpo”, explica Gomis-Rüth. Este mecanismo explica por qué la enzima de T. ramosa puede actuar sobre ambos tipos de IgA: se fija a un lazo presente tanto en IgA1 como en IgA2 y corta al principio de la bisagra, una región que también comparten. Las enzimas de otras bacterias, en cambio, solo cortan la bisagra de la IgA1.
Aunque se trata de investigación básica realizada en el laboratorio con fragmentos de anticuerpos humanos, el hallazgo abre una base racional para el desarrollo de terapias. Por un lado, se podrían diseñar o modificar peptidasas específicas capaces de eliminar de forma selectiva los anticuerpos IgA defectuosos que se acumulan y causan enfermedades como la nefropatía por IgA (inflamación de los riñones) o la vasculitis por IgA (inflamación de los vasos sanguíneos). Por otro, bloquear la enzima de la bacteria podría ayudar a proteger la IgA intestinal, que interviene en el control de la inflamación en enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal. El propio Gomis-Rüth señala que el trabajo “abre una base racional para el desarrollo de la ingeniería de peptidasas específicas de IgA como agentes terapéuticos”.
