Un estudio internacional coliderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) desvela los procesos internos que dañan el ADN en la mayoría de estos tumores y ayudan a entender por qué unos hombres conviven décadas con la enfermedad y otros mueren por ella.
El cáncer de próstata es el segundo tumor más frecuente en hombres a escala mundial y la quinta causa de muerte por cáncer en este sexo. Detectarlo no suele ser el mayor problema. La verdadera dificultad médica reside en distinguir a tiempo a los pacientes que vivirán con una enfermedad indolente —la mayoría— de aquellos en los que el tumor se volverá agresivo y letal. Los genes defectuosos conocidos no bastan para explicar estas diferencias tan marcadas.
Una colaboración internacional coliderada por el grupo de Oncología Computacional del CNIO, dirigido por Geoff Macintyre, aporta ahora una respuesta clave. El trabajo, publicado en la revista Nature, analiza el genoma completo de 959 tumores primarios donados por hombres de siete países. Se trata del mayor conjunto de genomas de cáncer de próstata examinado con este nivel de profundidad hasta la fecha, en el marco del Pan Prostate Cancer Group.
Los investigadores demuestran que buena parte del daño en el ADN no procede de errores en genes aislados, sino de mecanismos celulares que han dejado de funcionar correctamente: los que copian el ADN, los que lo reparan y la señalización hormonal propia de la próstata (relacionada con el receptor de andrógenos, no con los niveles de testosterona en sangre del paciente). También interviene el envejecimiento celular.
Estos mecanismos defectuosos dejan “huellas” características en el genoma, conocidas como firmas mutacionales. Hasta ahora, la mayoría de estudios las analizaban de una en una. El avance técnico de este trabajo consiste en integrar simultáneamente cuatro grandes tipos de daño: cambios de una sola letra del ADN, alteraciones en tramos cortos, grandes reordenamientos estructurales y pérdidas o ganancias masivas de material genético.
“Es como transcribir una sinfonía a partir únicamente de la parte del violonchelo: se obtiene el tempo, pero no la obra completa. Solo al leer los cuatro juntos emergieron los ocho procesos”, explica Macintyre.
La investigación identifica ocho procesos celulares defectuosos (denominados huellas mutacionales integradas o IMFs) que, en conjunto, explican el daño en el ADN en el 85% de los casos de cáncer de próstata. Cada tumor presenta una combinación de varios de ellos a la vez, con distinta intensidad. No se trata de ocho categorías rígidas en las que clasificar a los pacientes, sino de un equilibrio dinámico.
“El equilibrio de los procesos que tienen lugar en el interior de un tumor es lo que determina la probabilidad de que el cáncer se propague”, resume Macintyre. Cuatro de estas huellas, presentes en el 37% de los tumores primarios, se asocian de forma significativa con un menor tiempo hasta la aparición de metástasis, incluso después de ajustar por edad, estadio y grado de Gleason.
Un resultado especialmente sorprendente fue la casi total ausencia de firmas mutacionales típicas de tóxicos ambientales. “Lo que más nos sorprendió fue la magnitud del daño que proviene del interior de la célula”, afirma Barbara Hernando, investigadora del CNIO y una de las cuatro coautoras principales. “Buscamos las marcas que el tabaco, la luz solar y otros agentes externos dejan en el ADN, tal y como se pueden detectar en el cáncer de pulmón o de piel. En casi mil genomas, no encontramos prácticamente ninguna”.
Esto no excluye que la dieta, el peso o la inflamación influyan en el desarrollo de la enfermedad, pero lo harían sin dejar una huella directa en el ADN.
El estudio acerca la posibilidad de desarrollar marcadores pronósticos más precisos y, a más largo plazo, de orientar tratamientos. En un análisis de tumores metastásicos se observó, por ejemplo, que ciertas huellas mutacionales se asociaban con una mejor respuesta a inhibidores de la vía del receptor de andrógenos.
Sin embargo, los autores insisten en la prudencia. “Estos resultados no cambian a día de hoy el tratamiento de ningún paciente”, precisa Macintyre. “Lo que aporta conocer el proceso, y no solo el gen, es que un gen defectuoso es un hecho del pasado, mientras que un mecanismo averiado sigue funcionando —y eso es lo que en principio se puede tratar”.
