Un equipo liderado por el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), ha detectado niveles elevados de la proteína meprin-β —especialmente de su forma activa— en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los resultados, publicados en la revista Alzheimer’s Research & Therapy, aportan nuevas evidencias sobre su posible vínculo con los procesos relacionados con el beta-amiloide, una de las sustancias características de esta patología neurodegenerativa.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza, entre otros cambios, por la acumulación de péptidos beta-amiloide en el cerebro. Estos se generan cuando la proteína precursora del amiloide (APP) es procesada por enzimas conocidas como β-secretasas. Hasta ahora, gran parte de la atención se ha centrado en BACE1. Sin embargo, existen otras enzimas capaces de actuar de forma similar, entre ellas meprin-β.
“Hasta ahora, gran parte de la atención se ha centrado en BACE1 como β-secretasa relevante en la enfermedad de Alzheimer. Nuestro trabajo demuestra que existe otra proteína, meprin-β, cuya forma activa aumenta en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo de personas con esta enfermedad”, explica Javier Sáez Valero, investigador principal del estudio y responsable del grupo de Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias del IN.
Meprin-β puede encontrarse en distintas formas. Los investigadores analizaron por separado su versión inmadura (inactiva, o zimógeno) y su forma madura y activa mediante técnicas de inmunoblot e inmunoprecipitación.
El equipo estudió muestras de corteza frontal de pacientes con distintos grados de la enfermedad, clasificadas según la escala de Braak (que describe la progresión de la patología cerebral), y las comparó con muestras de personas sin alzhéimer. Los resultados mostraron que la forma activa de meprin-β aumenta de manera significativa en las fases más avanzadas (estadios V-VI de Braak), pero no en las iniciales. Además, detectaron un incremento del ARN mensajero del gen MEP1B (que codifica la proteína) ya en estadios intermedios (III-IV) y avanzados.
También analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo (obtenido por punción lumbar) y hallaron un aumento de la forma activa de meprin-β en personas con alzhéimer. Este hallazgo resulta especialmente relevante porque este fluido refleja procesos del sistema nervioso central y se utiliza habitualmente en investigación y diagnóstico especializado de enfermedades neurodegenerativas.
“Encontrar un aumento de la forma activa de meprin-β en el líquido cefalorraquídeo nos plantea nuevas preguntas sobre su relación con los cambios que se producen durante la enfermedad y sobre su posible utilidad como indicador”, señala Sáez Valero.
Para explorar si el incremento de meprin-β podía relacionarse con la acumulación de beta-amiloide, el equipo examinó el líquido cefalorraquídeo de ratas transgénicas (modelo TgF344-AD) que desarrollan una patología asociada a este péptido. En estos animales también observaron un aumento de la forma activa de la proteína.
A continuación, utilizaron neuronas humanas generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Al exponerlas al péptido beta-amiloide Aβ42, detectaron un aumento significativo de meprin-β.
“Cuando sometemos neuronas humanas a beta-amiloide, observamos también un aumento de meprin-β. Esto nos proporciona una conexión experimental entre uno de los elementos característicos del alzhéimer y la alteración que hemos encontrado en las muestras de pacientes”, indica Sergio Escamilla, primer autor del estudio.
El conjunto de resultados apunta a una posible relación entre la acumulación de beta-amiloide y el aumento de meprin-β. Los autores plantean que esta proteína podría participar en los procesos de procesamiento de la APP, aunque advierten que serán necesarios nuevos estudios para determinar su papel preciso y su posible utilidad como biomarcador de la enfermedad.
