El alzhéimer provoca una pérdida progresiva de neuronas y de las conexiones que sostienen funciones como la memoria y el aprendizaje. Los tratamientos actuales pueden aliviar síntomas o ralentizar la progresión, pero no reconstruyen los circuitos neuronales ya dañados. Un equipo liderado por investigadores de la Universidad de Carolina del Sur (EE UU) ha desarrollado un nanogel, denominado Nano-ERASER (o TN-PTBP1), que aborda precisamente ese problema: utiliza células ya presentes en el cerebro como fuente para generar nuevas neuronas.
Los resultados, publicados en la revista Cell Biomaterials, se obtuvieron en cultivos celulares, organoides cerebrales humanos y un modelo de alzhéimer en ratón.
“Nano-ERASER TN-PTBP1 puede convertir astrocitos en neuronas dentro del cerebro con alzhéimer para reemplazar las neuronas perdidas”, explica Peisheng Xu, catedrático de Farmacia de la Universidad de Carolina del Sur y autor principal del estudio.
Los astrocitos son células de soporte abundantes en el sistema nervioso central. Su conversión en neuronas se estudia desde hace años como vía de regeneración cerebral, aunque lograrla de forma eficaz y selectiva ha resultado difícil. Nano-ERASER actúa como un vehículo que transporta hasta los astrocitos un anticuerpo dirigido contra PTBP1, una proteína de unión al ARN que ayuda a mantener en estas células un programa distinto del neuronal.
“Este sistema puede actuar como una lanzadera que transporta el anticuerpo contra PTBP1 a través de la barrera hematoencefálica hasta los astrocitos, donde lo libera. El anticuerpo puede entonces degradar PTBP1 y desencadenar la conversión de los astrocitos en neuronas”, señala Xu.
Una vez liberado dentro de la célula, el anticuerpo favorece la degradación de PTBP1 mediante el mecanismo celular Trim-Away. Al bajar los niveles de esta proteína se activan cambios moleculares asociados a la identidad neuronal. El nanogel está diseñado específicamente para atravesar la barrera hematoencefálica, uno de los mayores obstáculos para administrar tratamientos al cerebro.
A diferencia de herramientas de edición genética como CRISPR, el procedimiento no modifica el ADN, sino que actúa directamente sobre la proteína. Su efecto es transitorio y reversible: los niveles de PTBP1 pueden recuperarse con el tiempo. Los investigadores destacan posibles ventajas de seguridad frente a modificaciones genéticas permanentes, aunque aún falta determinar cuánto dura la reprogramación.
En cultivos de astrocitos humanos, las células tratadas adquirieron morfología y marcadores propios de las neuronas. Los registros electrofisiológicos confirmaron que podían producir actividad eléctrica sincronizada y formar redes funcionales.
El equipo evaluó el tratamiento en organoides cerebrales derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas, compuestos por neuronas y astrocitos. Para reproducir características del alzhéimer esporádico, los expusieron a suero humano, lo que provocó una disminución de la densidad neuronal. Tras administrar Nano-ERASER se observó un aumento de marcadores de neuronas maduras y una recuperación de la densidad neuronal hasta niveles próximos a los de los organoides de control.
Las neuronas generadas resultaron funcionales e integradas en la actividad sincronizada de las redes existentes.
El siguiente paso fueron ratones de ocho meses, edad en la que ya presentan pérdida neuronal importante. Recibieron dos inyecciones intravenosas del tratamiento, separadas por ocho días. Nano-ERASER redujo los niveles de PTBP1 en los astrocitos, favoreció la neurogénesis en el hipocampo y aumentó la densidad neuronal tanto en esta región clave para la memoria como en otras zonas.
Los cambios celulares se tradujeron en mejoras de comportamiento. Los ratones tratados recuperaron progresivamente la capacidad de construir nidos. En el laberinto acuático de Morris necesitaron menos tiempo para encontrar una plataforma oculta y recordaron mejor su localización, resultados compatibles con una mejora del aprendizaje y la memoria.
“Estos cambios celulares se tradujeron en mejoras significativas en la construcción de nidos, el aprendizaje espacial, la retención de memoria y el rendimiento cognitivo”, explica Xu. Para el investigador, “los resultados más significativos son el aumento de la densidad neuronal y del rendimiento cognitivo en los ratones con alzhéimer”.
El tratamiento se asoció también con una reducción de moléculas inflamatorias de la carga de beta amiloide y con señales de mejor integridad de la barrera hematoencefálica. El propio artículo aclara que estos datos no demuestran de forma directa una acción sobre la microglía, ya que su activación no se analizó específicamente.
Los resultados no demuestran que Nano-ERASER pueda tratar el alzhéimer en personas. Xu destaca como principal limitación que el sistema aún no se ha probado en primates no humanos.
“Necesitamos demostrar su seguridad y eficacia en un modelo animal más próximo al ser humano que reproduzca características del alzhéimer antes de plantear su uso como tratamiento en pacientes”, indica.
El artículo señala además que falta precisar la duración del efecto, cómo se distribuyen las nanopartículas entre los distintos tipos de células cerebrales y el origen exacto de las nuevas neuronas observadas en los ratones. Tampoco se ha demostrado todavía que estas reconstruyan circuitos funcionales in vivo, y los ensayos de comportamiento se realizaron con grupos pequeños de animales.
Los próximos estudios se centrarán en optimizar las dosis, evaluar la seguridad a largo plazo, analizar la integración de las neuronas generadas en los circuitos cerebrales y probar el sistema en primates no humanos. El equipo ya había desarrollado previamente la plataforma Nano-ERASER para otras aplicaciones, como la degradación de proteínas en cáncer, y ahora la orienta hacia la regeneración neuronal en el cerebro enfermo.
