Un equipo liderado por investigadores del CONICET y la Universidad Austral identificó a la proteína SMYD2 como un prometedor blanco terapéutico en el hepatocarcinoma (HCC), el tipo más común de cáncer primario de hígado. La inhibición de esta proteína no solo frena el crecimiento tumoral, sino que también modifica el microambiente del tumor para favorecer la respuesta del sistema inmune, potenciando el efecto de las inmunoterapias anti-PD-1. Los resultados, publicados en la revista Molecular Therapy Oncology, se basan en estudios preclínicos y análisis de datos de pacientes.
El HCC suele desarrollarse en personas con enfermedades hepáticas crónicas y cirrosis, vinculadas a infecciones por virus de la hepatitis B o C, consumo crónico de alcohol y enfermedad hepática asociada a alteraciones metabólicas. A nivel mundial, el cáncer de hígado representa la tercera causa de muerte por cáncer. En 2022 se registraron alrededor de 866 mil nuevos casos, y las estimaciones más recientes confirman una carga elevada, con cientos de miles de diagnósticos y muertes anuales, a pesar de los avances en prevención y tratamiento de las enfermedades hepáticas de base.
“Cuando la enfermedad se detecta en etapas tempranas, tratamientos con intención curativa como la resección quirúrgica o el trasplante hepático pueden ofrecer buenos resultados a largo plazo. Sin embargo, una proporción importante de los pacientes es diagnosticada cuando estas opciones ya no son posibles porque la enfermedad ya se encuentra en una etapa avanzada. En esos casos se utilizan terapias sistémicas que han mejorado el pronóstico, aunque la supervivencia global continúa siendo limitada”, explica Juan Miguel Bayo Fina, co-líder del trabajo e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, CONICET-Universidad Austral).
Entre los avances más relevantes de los últimos años figuran los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), inmunoterapias que buscan potenciar la capacidad del sistema inmune para atacar a las células tumorales. Estos tratamientos han cambiado el manejo del HCC avanzado, pero su eficacia se limita a una fracción de los pacientes: aproximadamente un tercio alcanza una respuesta objetiva, según el esquema utilizado. Esto se debe en parte a que algunos tumores generan un microambiente inmunosupresor que restringe la actividad inmune y favorece el crecimiento tumoral.
“Los resultados de nuestro estudio demuestran que la inhibición de SMYD2 ejerce un doble efecto: reduce el crecimiento tumoral y, al mismo tiempo, modifica el microambiente del tumor de una manera que favorece la respuesta del sistema inmune. Esta segunda acción resulta particularmente relevante porque, al combinar la inhibición de SMYD2 con una inmunoterapia anti-PD-1, se obtuvo una respuesta antitumoral mayor que con cada tratamiento administrado por separado”, señala Guillermo Mazzolini, líder del avance, investigador del CONICET, director del Programa de Hepatología y Terapia Génica del IIMT y decano de la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral.
Bárbara Bueloni, primera autora del trabajo e investigadora del IIMT, destaca que “el interés de SMYD2 como blanco terapéutico radica en que su bloqueo podría actuar sobre dos componentes que contribuyen a la progresión del HCC: por un lado, las propias células tumorales y, por otro, los mecanismos del microambiente que limitan la respuesta inmune. Esta combinación podría generar condiciones más favorables para que la inmunoterapia resulte efectiva”.
Los investigadores analizaron bases de datos públicas con información genética y molecular de más de 700 pacientes con HCC. Estos datos mostraron que SMYD2 está aumentada en el tumor y que su mayor actividad se asocia con programas moleculares de inmunosupresión y menor respuesta a anti-PD-1. “Estos datos aportaron relevancia clínica al hallazgo, pero representan asociaciones y no una prueba directa de respuesta terapéutica en pacientes”, aclara Bayo Fina. Los experimentos en modelos de ratón y en células humanas y murinas de HCC confirmaron que la inhibición reduce señales inmunosupresoras y genera un entorno más favorable para la respuesta antitumoral.
El trabajo se encuentra en fase preclínica. El compuesto utilizado (como AZ-505) es una herramienta de investigación, no un fármaco listo para uso en humanos. “Los resultados obtenidos constituyen una prueba de concepto… Sin embargo, uno de los próximos desafíos es avanzar hacia el desarrollo de inhibidores de SMYD2 con características adecuadas para el desarrollo clínico, que combinen potencia y especificidad con propiedades farmacológicas y un perfil de seguridad apropiados. Esto requerirá nuevos estudios para evaluar su eficacia, farmacocinética y toxicidad antes de poder plantear los primeros ensayos clínicos”, afirma Mazzolini.
