La fibromialgia provoca dolor generalizado, fatiga, problemas de sueño y alteraciones de la memoria y el estado de ánimo. Afecta a alrededor del 2 % de la población mundial, pero sus causas siguen sin estar claras y la propia existencia de la enfermedad se ha cuestionado durante décadas.
Un equipo internacional liderado por el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum (Canadá), el Centro Oncológico Fred Hutch (EE. UU.) y la Universidad de Helsinki (Finlandia), con participación de investigadores de King’s College London y otros centros, ha publicado esta semana en Nature Medicine el mayor estudio genético realizado hasta la fecha sobre este síndrome. Los resultados refuerzan la hipótesis de que su origen se encuentra principalmente en el sistema nervioso central y no corresponde al de una enfermedad autoinmune clásica.
Los investigadores analizaron datos genéticos de 54.629 personas diagnosticadas de fibromialgia y más de 2,5 millones de controles, procedentes de 11 cohortes de Estados Unidos, Reino Unido, Finlandia, Estonia, Dinamarca e Islandia. La muestra multiplica por cien la del mayor análisis genómico previo sobre la enfermedad.
Identificaron 26 regiones del genoma con variantes asociadas al riesgo de desarrollar fibromialgia. Muchas se encuentran cerca de genes relacionados con el desarrollo y el funcionamiento de las neuronas, la transmisión de señales nerviosas y el procesamiento del dolor.
“Dos evidencias complementarias respaldan un origen de la fibromialgia en el sistema nervioso”, explica Michael Wainberg, investigador de la Universidad de Toronto y coautor principal del trabajo. La primera es que buena parte de los genes más cercanos a las 26 variantes están relacionados con el cerebro y el sistema nervioso. La segunda procede del cruce de los resultados genéticos con bases de datos de expresión génica de tejidos humanos y un atlas de casi 20 millones de células de ratón: “Vemos que los genes expresados en las neuronas tienden a tener cerca factores genéticos de riesgo de fibromialgia”.
La contribución hereditaria se concentró en regiones cerebrales y células neuronales, sin un enriquecimiento similar en otros tejidos o en células inmunitarias. El estudio no encontró una señal significativa en la región MHC, estrechamente relacionada con la respuesta inmunitaria. Sí detectó correlaciones genéticas débiles con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren.
“Nuestros resultados indican que los mecanismos inmunitarios no son el motor principal de la enfermedad, pero no descartan que puedan actuar de forma secundaria”, comenta Wainberg.
El análisis muestra un importante solapamiento genético con otras afecciones, entre ellas el dolor lumbar, el síndrome del intestino irritable y el trastorno de estrés postraumático. La existencia de mecanismos biológicos compartidos podría ayudar a explicar por qué varias de estas enfermedades aparecen con frecuencia en las mismas personas. Las correlaciones genéticas superaron el 0,7 con algunas de ellas.
La asociación más fuerte se localizó en el gen HTT, conocido porque determinadas mutaciones causan la enfermedad de Huntington. La variante vinculada a la fibromialgia se asocia con un aumento de alrededor del 9-10 % en el riesgo de padecerla. Sin embargo, se encuentra en una región completamente distinta de las variantes que causan Huntington y sus consecuencias son mucho menos graves. “Tampoco existen pruebas publicadas de que las personas con fibromialgia tengan un mayor riesgo de sufrir esta enfermedad”, aclara Wainberg.
Otra de las regiones identificadas apunta a GPR52, un receptor que regula los niveles de huntingtina (la proteína codificada por HTT). Wainberg considera que constituye una diana especialmente prometedora porque se expresa casi exclusivamente en el sistema nervioso, lo que podría reducir los efectos secundarios en otros órganos. Además, pertenece a la familia de los receptores acoplados a proteínas G, diana de alrededor de un tercio de los medicamentos aprobados. En la actualidad se desarrollan varios fármacos dirigidos a GPR52 para tratar la esquizofrenia, las adicciones y la enfermedad de Huntington.
“Esto abre la posibilidad de reutilizar esos medicamentos para la fibromialgia”, señala Wainberg. No obstante, antes habrá que comprobar en modelos animales si actuar sobre GPR52 modifica el dolor y, solo después, plantear ensayos en humanos.
El trabajo identifica también a CELF4, un gen que interviene en la actividad de las neuronas y en la sensibilidad al dolor, así como otros con roles neurales como DCC, DRD2/NCAM1 y MDGA2.
El equipo calcula que las variantes genéticas comunes explican alrededor del 10 % de la variabilidad observada en el riesgo de fibromialgia. La capacidad de las puntuaciones de riesgo genético para distinguir entre personas con y sin la enfermedad fue modesta, por lo que no pueden utilizarse como prueba diagnóstica.
Aunque esta enfermedad se diagnostica unas tres veces más en mujeres, el análisis no encontró diferencias relevantes en su arquitectura genética entre ambos sexos. La mayor frecuencia entre ellas podría deberse a factores hormonales o ambientales, a diferencias en la percepción del dolor o a sesgos en el diagnóstico.
Los autores consideran probable que la predisposición genética actúe junto con otros factores, como determinadas enfermedades dolorosas, las exposiciones ambientales o las experiencias vitales.
El trabajo presenta varias limitaciones. Muchos casos se identificaron mediante códigos diagnósticos de historias clínicas, lo que permite reunir una muestra enorme, pero “puede llevar a incluir casos que no cumplen todos los criterios de la fibromialgia o a excluir casos reales diagnosticados con afecciones relacionadas”, advierte Wainberg. Casi el 90 % de los pacientes analizados tenía ascendencia europea, por lo que será necesario comprobar los resultados en poblaciones más diversas. El uso de grandes biobancos también puede favorecer la participación de personas relativamente sanas y dejar fuera algunos de los casos más graves.
Javier Rivera, portavoz de la Sociedad Española de Reumatología y director de la Unidad de Reumatología y Fibromialgia del Instituto Nacional del Dolor, que no ha participado en el estudio, valora que el metaanálisis confirma hallazgos previos sobre la susceptibilidad familiar. Señala que la mayoría de los genes descritos intervienen en la maduración, el desarrollo o el funcionamiento de las células nerviosas.
El especialista matiza que la explicación neurológica no excluye una posible participación inmunitaria: “Ambos mecanismos, neurológico y autoinmune, no son mutuamente excluyentes. Una respuesta inmunitaria podría activar procesos patogénicos en el sistema nervioso y favorecer el desarrollo de la enfermedad en personas con predisposición genética”.
Sobre las posibilidades terapéuticas de GPR52, se muestra prudente: “En la fibromialgia no se conoce la existencia de una proteína HTT anormal, por lo que el efecto beneficioso de regular este gen sería dudoso”. Además, advierte que la presencia de estos genes describe la susceptibilidad de algunas personas, pero no es aplicable a la totalidad de los pacientes, por lo que un estudio genético individual no sería concluyente.
Wainberg, por su parte, resume el impacto del trabajo: “Esta investigación cambia cómo pensamos sobre la fibromialgia a un nivel fundamental. Durante décadas, los pacientes han sido desestimados o se les ha dicho que su dolor es simplemente psicológico. Nuestros hallazgos confirman que la condición tiene una base biológica clara”.
