Especialistas del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y de otras instituciones identificaron un mecanismo clave mediante el cual las células del adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP o PDAC, por sus siglas en inglés) —el tipo más frecuente y agresivo de cáncer de páncreas— se comunican entre sí para adaptarse a condiciones extremas de falta de oxígeno y nutrientes, y posiblemente para resistir la quimioterapia. El hallazgo, publicado en la revista Scientific Reports, abre nuevas vías para el desarrollo de enfoques terapéuticos más precisos.
El ACDP es un tumor de alta letalidad. Según proyecciones internacionales, se convertirá en la segunda causa de muerte por cáncer a nivel global hacia 2040, impulsado por el aumento de su incidencia, la ausencia de herramientas de diagnóstico precoz eficaces y los escasos avances terapéuticos. La supervivencia a cinco años ronda actualmente el 12-13 % de los pacientes.
“El aumento mundial de la incidencia del ACDP, sumado a la falta de herramientas de diagnóstico precoz y a los escasos avances en los enfoques terapéuticos, convierte a esta enfermedad en una preocupación creciente para la salud pública”, afirma María Noé García, directora del estudio e investigadora del CONICET en el Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (IDEHU, CONICET-UBA). Y agrega: “Nuestro trabajo contribuye a la comprensión de la biología del microambiente tumoral y especula sobre la resistencia y adaptación de las células tumorales de ACDP a las condiciones adversas del tumor ya no como entidades aisladas, sino más bien como un tejido coordinado. Esto podría tener implicancia en el diseño de nuevas opciones terapéuticas”.
Los investigadores descubrieron que, ante la carencia de nutrientes —una situación muy frecuente en el denso y poco vascularizado microambiente de estos tumores—, las células de ACDP liberan una subpoblación específica de pequeñas vesículas extracelulares (sEVs). Estas estructuras, caracterizadas por las proteínas de membrana CD63 y CD81, actúan como mensajeros: transmiten señales a células vecinas (tanto tumorales como del tejido pancreático no tumoral) e inducen un mecanismo de supervivencia conocido como autofagia.
El término “autofagia” proviene del griego y significa “comerse a sí mismo”. Se trata de un proceso en el que la célula degrada y recicla componentes propios para obtener energía y materiales en situaciones de estrés. El mecanismo ganó notoriedad mundial en 2016, cuando el investigador japonés Yoshinori Ohsumi recibió el Premio Nobel de Medicina por identificar sus bases genéticas en levaduras.
“Una célula tumoral es capaz de beneficiarse de este proceso para hacer frente a situaciones de estrés, incluyendo a los agentes quimioterapéuticos, o como en este caso, a un contexto limitante de oxígeno y nutrientes característico del microambiente tumoral pancreático”, explica Daniel Grasso, primer autor del trabajo e investigador del CONICET en el IDEHU.
Mediante experimentos con líneas celulares tumorales, el equipo demostró que estas vesículas CD63+/CD81+ inducen autofagia incluso en células que no están bajo estrés nutricional. Al llegar a las células receptoras, activan la proteína intracelular FOXO3a, que se traslada al núcleo y enciende genes responsables de la autofagia.
Más del 90 % de las carcinogénesis pancreáticas inician con la mutación del oncogén KRAS. El estudio comprobó que las vesículas provenientes de líneas celulares con KRAS mutado inducen autofagia de manera eficaz, algo que no ocurre con las vesículas de líneas que no poseen esta alteración (como BxPC-3). Esto sugiere que el mecanismo es dependiente de KRAS y podría ser relevante tanto en el desarrollo como en el mantenimiento del tumor.
El trabajo refuerza la idea de que las células tumorales no actúan de forma aislada, sino como un tejido coordinado que se adapta colectivamente. “Esto podría tener implicancia en el diseño de nuevas opciones terapéuticas para este tipo de tumor”, señala Grasso, quien también integra el Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas y el Grupo Argentino de Vesículas Extracelulares (GAVE).
Sin embargo, los investigadores son cautos. “Aún estamos lejos de considerar la inhibición de la autofagia como opción terapéutica para debilitar al tumor. Si bien la modulación de la autofagia en otras patologías como tratamiento adyuvante ha mostrado algunos resultados positivos, la autofagia posee papeles fundamentales para la vida celular de la mayoría de los tejidos, pudiendo resultar incluso en efectos opuestos a lo esperado”, advierte Grasso.
García apunta a una estrategia alternativa: “Se necesita una nueva generación de fármacos moduladores de la autofagia con selectividad y especificidad aumentada. Sin embargo, desde otro punto de vista, es posible pensar la modulación de la comunicación intercelular mediada por las vesículas extracelulares, convirtiéndose éstas en potenciales nuevos blancos terapéuticos”.
