Durante el desarrollo del cerebro, las neuronas generan una enorme cantidad de conexiones. Sin embargo, para construir un circuito funcional no basta con que una neurona establezca contacto con otra: esas conexiones deben formarse en el momento preciso y ocupar posiciones concretas dentro de las células que las reciben. Un estudio liderado por la investigadora Isabel Pérez Otaño, del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), ha identificado un mecanismo que contribuye a coordinar ese timing y esa localización.
Los resultados, publicados en The Journal of Neuroscience, muestran que la proteína GluN3A —una subunidad no convencional de los receptores NMDA— actúa como regulador de la maduración de las conexiones neuronales. Evita que algunos de sus componentes se desarrollen antes de tiempo o en exceso. “GluN3A actúa como un freno durante una etapa concreta del desarrollo, evitando que determinadas conexiones sinápticas maduren antes de tiempo o en exceso”, explica Pérez Otaño, que dirige el laboratorio de Desarrollo, refinamiento y consolidación de circuitos neuronales en el IN CSIC-UMH.
Las neuronas se comunican a través de prolongaciones especializadas: los axones transmiten las señales hacia otras células, mientras que las dendritas se ramifican para recibirlas y forman extensos “árboles dendríticos”. Cuando GluN3A está ausente, las dendritas de determinadas neuronas corticales (concretamente las de las capas 2/3 de la corteza somatosensorial) se ramifican de forma prematura. Al mismo tiempo, los axones que llegan desde el hemisferio contrario —las proyecciones callosas que atraviesan el cuerpo calloso— modifican su distribución y alcanzan territorios diferentes dentro de la corteza, alterando la organización precisa del circuito.
Experimentos en modelos de ratón y reconstrucciones 3DPara estudiar este proceso, el equipo utilizó modelos de ratón que permiten visualizar el desarrollo de las neuronas y sus conexiones durante las primeras etapas de la vida. Mediante electroporación in utero de reporteros fluorescentes y reconstrucciones tridimensionales de neuronas individuales, analizaron con detalle la forma y distribución de las dendritas. Los experimentos demostraron que el efecto se produce principalmente en las neuronas que reciben las conexiones, y no en las que las envían.
Aunque los axones son capaces de avanzar hasta el hemisferio contrario y atravesar el cuerpo calloso sin problemas, posteriormente se distribuyen de manera distinta: en lugar de concentrarse en el borde entre la corteza somatosensorial primaria y secundaria (S1/S2) e inervar las capas superiores, forman una segunda columna más lateral y se desplazan hacia regiones más internas de las capas 2/3. Esto indica que la alteración no se debe a un fallo en su llegada al otro hemisferio, sino a un cambio posterior en el entorno postsináptico que encuentran.
“Cuando falta esta proteína clave, las dendritas adquieren una mayor complejidad antes de tiempo, pero eso no significa que las conexiones se formen mejor”, explica Bárbara Corral Sánchez, coprimera autora del estudio junto a Oliver Crawley y Ana Isabel Navarro. “El desarrollo de una conexión no depende solo de que las neuronas crezcan, sino de que sus distintos componentes lo hagan de forma coordinada”.
Para profundizar en los mecanismos moleculares, el equipo analizó la actividad de los genes en neuronas de ratones con y sin GluN3A. Identificaron diferencias en la expresión de genes relacionados con el desarrollo de las dendritas y el crecimiento de los axones, entre ellos CRMP4 y KCNA1. Los resultados sugieren que la ausencia de GluN3A modifica programas celulares implicados en la maduración de diferentes componentes del circuito neuronal, un proceso necesario para que las conexiones se establezcan con precisión.
Esta información podría ayudar a explicar por qué mutaciones genéticas en el gen GRIN3A (que codifica GluN3A) se han asociado con enfermedades neuropsiquiátricas en las que la conectividad neuronal está afectada. Trabajos previos del mismo laboratorio y de otros grupos han mostrado que GluN3A actúa como un “freno” más amplio durante ventanas críticas del desarrollo postnatal: retrasa la maduración y estabilización de sinapsis hasta la llegada de la experiencia sensorial y favorece la eliminación (pruning) de conexiones inadecuadas. Su reactivación anómala en etapas adultas se ha vinculado a patologías como la enfermedad de Huntington o procesos de adicción.
El estudio se ha realizado en modelos de ratón y durante etapas tempranas del desarrollo, por lo que caracteriza mecanismos básicos de organización de los circuitos neuronales. “Es fundamental entender cómo se construyen los circuitos neuronales desde el principio, porque conocer cómo se organizan y maduran nos permite comprender mejor cómo funciona el cerebro y qué puede ocurrir cuando estos procesos se alteran”, señala Pérez Otaño.
