Visto a escala celular, el cuerpo humano es un hervidero de actividad. Cada segundo se dividen a la vez varios millones de células, sobre todo en la médula ósea, el intestino y la piel. Las neuronas y las células del corazón van a un ritmo mucho más pausado. Todo ese trabajo recae sobre las proteínas encargadas de duplicar las miles de millones de piezas químicas que forman nuestro ADN en el núcleo de cada célula.
Pese a ser un proceso central para la vida, la división celular todavía guarda sorpresas. Un equipo internacional del Institute of Molecular Cancer Research (IMCR) de la Universidad de Zúrich y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) publica en Nature el descubrimiento de un mecanismo fundamental que las células emplean para proteger su información genética durante la división.
Los investigadores han hallado que una proteína concreta, la cohesina, actúa como anclaje o “cuerda de seguridad”. Facilita la reorganización del ADN recién copiado y evita errores catastróficos cuando el proceso de duplicación tropieza con dificultades.
La cohesina es una de las estrellas de la división celular. Es tan importante que sus características apenas han cambiado en millones de años de evolución: la de los hongos es muy parecida a la humana. Hasta ahora se le conocían dos funciones clave. La primera, mantener unidas las dos copias de los cromosomas generadas antes de la división, para repartirlas correctamente a las células hijas. La segunda, lograr que el ADN recién copiado se pliegue de forma adecuada dentro de cada nueva célula.
Ambas tareas son cruciales. El ADN extendido mide varios metros de largo, de modo que para que quepa en el núcleo hay que doblarlo, y no de cualquier manera. Un error en el plegado influye en el funcionamiento de la célula.
“El plegamiento del ADN no es solo para que quepa. Los pliegues acercan físicamente partes del genoma que, si la molécula se dispone linealmente, pueden estar muy distantes; eso determina qué regiones del genoma entran en comunicación con otras, y hace posible que genes alejados entre sí —atendiendo a la secuencia lineal de ADN— actúen de manera coordinada”, explica Ana Losada, jefa del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO y coautora senior del estudio. Losada descubrió la cohesina en vertebrados a finales de los años noventa.
El concepto de que el plegamiento del ADN determina la actividad de los genes es relativamente reciente, y el papel de la cohesina en este proceso lo es aún más. “Es un área de investigación en auge”, asegura la investigadora.
El nuevo trabajo sitúa a la cohesina aún más en el foco al atribuirle una tercera función: proteger el material genético mientras se copia. La duplicación la lleva a cabo una compleja maquinaria de proteínas que se desplaza a gran velocidad por el ADN y genera dos copias idénticas de cada cromosoma. A veces esta maquinaria topa con obstáculos o sufre estrés replicativo —por ejemplo, cuando faltan en el medio celular las piezas químicas necesarias para construir la nueva copia—. Entonces la duplicación se ralentiza o incluso se detiene.
Es un problema potencial: “Si estos frenazos no se gestionan bien, el ADN puede romperse o adquirir mutaciones que pueden contribuir al desarrollo de enfermedades como el cáncer”, advierte Losada.
Lo que han observado ahora es que la cohesina entra en escena precisamente cuando la duplicación se frena. “La cohesina se desplaza rápidamente a la zona afectada, para dar estabilidad y facilitar un plegamiento que protege la integridad del ADN”, indica. Además, impide que entre en juego otra proteína, llamada Primpol, que puede reiniciar el proceso de copia de forma rápida como solución de emergencia, pero a costa de introducir numerosos errores genéticos. Por partida doble, la cohesina evita la inestabilidad genética.
En el hallazgo ha sido fundamental una metodología genómica nueva que mapea la configuración espacial del ADN recién copiado. La desarrollaron mano a mano Daniel González (IMCR) y Daniel Giménez (CNIO), co-primeros autores del trabajo. Esta técnica se complementó con ensayos de microscopía que permiten ver cómo se acumula la cohesina cerca del ADN recién copiado cuando hay estrés replicativo. También se emplearon versiones parcialmente defectuosas de la proteína para entender cuáles de sus funciones son importantes para proteger el ADN.
El artículo muestra que la cohesina reorganiza los contactos tridimensionales del ADN recién sintetizado, lo que ayuda a frenar y revertir las horquillas de replicación estresadas, conteniendo a Primpol.
Este descubrimiento identifica un mecanismo molecular básico de la célula que podría tener un impacto directo en la oncología de precisión. Muchos tratamientos actuales funcionan precisamente provocando estrés replicativo para destruir a las células cancerosas.
“Entender cómo la cohesina protege las horquillas de replicación puede ayudar a diseñar terapias combinadas que rompan este escudo biológico en las células tumorales y no en las sanas, logrando que los fármacos sean más efectivos y menos tóxicos”, señala Daniel Giménez.
Además, la cohesina está mutada en diversos tipos de cáncer, como el sarcoma de Ewing, el cáncer de vejiga y algunas leucemias mieloides. El nuevo resultado abre la puerta a entender el papel de esta proteína en la respuesta de los pacientes a los tratamientos.
