Las células cancerosas que logran llegar al cerebro no arrancan de inmediato su crecimiento descontrolado. Antes, atraviesan una breve etapa de adaptación en la que reducen temporalmente su proliferación para sobrevivir en un entorno hostil. Ese intervalo, bautizado como “pausa proliferativa”, las hace especialmente sensibles a fármacos ya existentes y podría permitir eliminar las semillas de la metástasis antes de que se conviertan en tumores detectables o reaparezcan tras una cirugía.
El hallazgo, publicado en la revista Cancer Cell, es fruto de más de seis años de trabajo liderado por el Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Manuel Valiente. En la investigación han participado más de 70 científicos de una veintena de instituciones de España, Reino Unido, Alemania, Francia y Estados Unidos. El primer autor es Pedro García-Gómez.
La metástasis cerebral es una de las complicaciones más graves del cáncer. Las células que se desprenden de tumores primarios de pulmón, mama o melanoma deben salir del tumor original, entrar en la circulación sanguínea, sobrevivir en ella y cruzar la barrera hematoencefálica. Una vez en el cerebro, se enfrentan a un ambiente radicalmente distinto, con recursos limitados y múltiples fuentes de estrés. Muchas mueren en el intento.
Las que sobreviven, según el estudio, no mantienen su carácter agresivo. Entran en una fase transitoria en la que “abandonan temporalmente su naturaleza agresiva” mientras buscan mecanismos de adaptación. “Nos dimos cuenta de que la actividad de las células agresivas que acceden al cerebro se interrumpe durante un breve espacio de tiempo. Este proceso está justificado porque a esa célula le están ‘atacando’ por todos sitios”, explica Valiente.
En el centro de este proceso está la proteína MXD4, un antagonista de MYC (uno de los principales reguladores del crecimiento y el metabolismo celular). MXD4 frena temporalmente la proliferación y permite a las células soportar el estrés de la colonización temprana, incluida la co-opción vascular (asociación con vasos sanguíneos existentes). Cuando los investigadores interrumpieron genéticamente MXD4, las micrometástasis sobrevivieron peor y progresaron menos hacia metástasis mayores. Análisis de muestras humanas de micrometástasis cerebrales confirmaron que este estado adaptativo también ocurre en pacientes.
El equipo identificó rutas moleculares activas durante la pausa proliferativa, entre ellas proteínas de la familia BCL2 (que evitan la muerte celular), la respuesta al daño del ADN mediada por ATR y mecanismos de estabilidad proteica (como HSP90). Probaron tres fármacos dirigidos contra estas dianas:
-Inhibidores de BCL2 como obatoclax y venetoclax (este último ya aprobado para otras indicaciones).
-El inhibidor de ATR ceralasertib (también conocido como AZD6738).
-ATS-033, un inhibidor de HSP90 permeable a la barrera hematoencefálica.
En modelos de ratón y en muestras humanas, estos compuestos eliminaron las micrometástasis antes de que se desarrollaran en metástasis detectables. Las células en pausa proliferativa resultaron mucho más sensibles que las de tumores ya establecidos. “Cuando empleamos estos medicamentos de forma individual, vimos que las células que se encontraban durante la pausa proliferativa eran mucho más sensibles. Esto sugería que las células eran vulnerables a los fármacos y que, si no conseguían superar esa fase, no se adaptaban y eran incapaces de mantener su viabilidad”, señala Valiente.
El investigador subraya la relevancia clínica: “Si matamos a las células durante la pausa proliferativa conseguiremos que las células en estado de ‘micrometástasis’ no lleguen a progresar y no puedan propagarse”.
Más allá de las fases iniciales, el estudio también exploró un escenario clínico frecuente: la enfermedad residual mínima tras la resección quirúrgica de metástasis cerebrales. En ese contexto, los mismos fármacos redujeron la viabilidad de las células residuales y retrasaron la recaída en modelos experimentales. “Podemos frenar los frentes invasivos de metástasis humanas usando los fármacos eficaces contra la pausa proliferativa. Este hallazgo sugiere que podemos aprovechar este conocimiento para testar terapias preventivas en una situación clínicamente relevante y sin una vía terapéutica clara: la prevención de la recaída después de la cirugía”, afirma Valiente.
Aunque el trabajo se centró en el cerebro, los autores creen que la etapa de vulnerabilidad podría ser común al proceso metastásico en otros órganos, algo que pretenden demostrar en futuros estudios.
Por ahora, la estrategia no es aplicable en la clínica. No existen pruebas diagnósticas capaces de detectar micrometástasis de forma rutinaria ni biomarcadores fiables que identifiquen con precisión a los pacientes de alto riesgo. El siguiente paso del equipo es definir la mejor combinación de fármacos y preparar el terreno para ensayos clínicos que evalúen su eficacia en la prevención de la metástasis cerebral y de las recaídas postquirúrgicas.
