En las últimas décadas, la oncología ha logrado avances notables, entre ellos la inmunoterapia, que potencia las propias células del sistema inmune para atacar el cáncer. Sin embargo, persisten interrogantes clave: ¿por qué algunas proteínas diseñadas para activar las defensas terminan, en ciertos contextos, ayudando al tumor a crecer y a evadir el tratamiento? Un equipo del Instituto Salk, en La Jolla (California), ha identificado un mecanismo central en esta paradoja. Los resultados, publicados el 10 de septiembre de 2026 en la revista Science, señalan a las mitocondrias —las “centrales energéticas” de la célula— como protagonistas.
Los interferones son proteínas que el organismo libera para reclutar y activar células inmunitarias (como las T y B) frente a un tumor. En una respuesta aguda funcionan como aliados anticancerígenos. Pero la exposición prolongada o crónica a estas moléculas puede invertir el efecto.
Los investigadores, liderados por el profesor Gerald Shadel y con Melissa A. Johnson como primera autora, expusieron células de melanoma a interferones de tipo I y tipo II durante periodos cortos y prolongados. En la exposición aguda las mitocondrias apenas se alteraban. En la crónica, en cambio, se producían cambios medibles en su función energética. Cuando trasplantaron estas células a modelos de ratón, la exposición crónica al interferón de tipo II potenció claramente el crecimiento tumoral.
“La razón por la que los interferones, que inicialmente son anticancerígenos, pueden volverse pro-cáncer ha sido una gran incógnita en este campo”, explicó Shadel. “Nuestro estudio revela una razón fundamental por la que pasan de ser ‘buenos’ a ‘malos’, así como la manera en que podemos prevenir este cambio para obtener ventajas terapéuticas en el futuro”.
El mecanismo es el siguiente: el estrés crónico inducido por el interferón de tipo II provoca la liberación de material genético mitocondrial de doble cadena (ARN mitocondrial o ds-mtRNA) al citoplasma. La célula interpreta esta molécula como un “invasor” y activa una respuesta de interferón de tipo I. Ambos tipos de interferón actúan entonces de forma sinérgica y elevan los niveles de la enzima ciclooxigenasa 2 (COX-2), lo que dispara la producción masiva de prostaglandina E2 (PGE2). Esta sustancia lipídica actúa como un potente “apagador” de la respuesta inmune: debilita las defensas del organismo y facilita el avance del tumor.
Este hallazgo es especialmente relevante porque la exposición crónica a interferones se asocia con la resistencia a inmunoterapias, entre ellas los fármacos anti-PD1. “La exposición crónica al interferón es un factor importante en la resistencia a la inmunoterapia”, afirmó Johnson. “Nos preguntábamos si las células cancerosas resistentes a la terapia anti-PD1 estaban sobreexpresando la vía inmunosupresora centrada en las mitocondrias que identificamos, y si esa vía es un objetivo viable para combatir la resistencia”.
Para comprobarlo, el equipo bloqueó la producción de prostaglandina E2 en modelos de ratón con melanoma resistente a la inmunoterapia. Los resultados fueron contundentes: al eliminar este “escudo químico”, el sistema inmunitario recuperó su capacidad de detectar y destruir las células cancerosas. En nueve de cada diez ratones los tumores remitieron por completo y no reaparecieron.
El estudio, titulado “Chronic type II interferon promotes tumor growth through mitochondrial RNA–induced type I interferon and prostaglandin synthesis”, abre una vía prometedora para desarrollar tratamientos combinados que mantengan activa la respuesta inmune y superen la resistencia a la inmunoterapia. Aunque los experimentos se realizaron en modelos preclínicos de melanoma, los autores subrayan que aún se necesitan más investigaciones para evaluar si esta estrategia puede trasladarse con seguridad y eficacia a pacientes humanos.
