A medida que envejecemos, la piel pierde capacidad de regenerarse, cicatrizar heridas y mantener una barrera eficaz frente al exterior. Una de las causas de este deterioro es una inflamación leve pero persistente asociada a la edad, conocida como “inflammaging”. Un estudio del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona, dirigido por Guiomar Solanas y Salvador Aznar Benitah, ha desvelado el mecanismo molecular que mantiene activa esta respuesta inflamatoria en las células de la epidermis.
Durante el envejecimiento, dos proteínas —BMAL1 y YAP— cambian la forma en que trabajan juntas y aumentan la actividad de genes inflamatorios en la capa más externa de la piel. El trabajo, realizado principalmente en ratones y respaldado por el análisis de datos de piel humana, se ha publicado en la revista Nature Aging.
“Nuestros resultados muestran que, durante el envejecimiento, mecanismos que normalmente mantienen el equilibrio de la epidermis cambian de función y pasan a amplificar la inflamación”, explica Salvador Aznar Benitah, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona.
BMAL1 es conocida por formar parte del reloj circadiano, que coordina numerosos procesos del organismo a lo largo del día. YAP, por su parte, ayuda a las células a adaptarse a cambios físicos en su entorno, como la rigidez del tejido. El estudio revela que ambas proteínas colaboran en la epidermis de forma independiente de los ritmos diarios. En la piel adulta, esta colaboración contribuye a preservar la identidad y la correcta función de las células cutáneas.
Con la edad, los cambios en la rigidez de la piel, junto con el aumento de señales inflamatorias, hacen que BMAL1 y YAP se concentren en regiones del ADN (enhancers) que controlan genes inflamatorios y aumenten su actividad. En lugar de regular genes de identidad epidérmica, el complejo BMAL1-YAP se “reprograma” y se redirige hacia enhancers relacionados con la inflamación, co-regulados por NF-κB. Este cambio amplifica la transcripción de genes proinflamatorios.
El hallazgo da continuidad a un estudio del mismo laboratorio publicado en 2023 en Nature Aging. En aquel trabajo, el equipo identificó a la citoquina IL-17 como una señal inflamatoria clave en el envejecimiento cutáneo. En ratones, el bloqueo temporal de esta proteína redujo la inflamación persistente y retrasó algunos rasgos asociados al envejecimiento de la piel.
La nueva investigación muestra qué ocurre dentro de las células de la epidermis cuando reciben esta señal, procedente de células inmunes de la dermis (la capa más profunda). Según los experimentos, IL-17 contribuye a la activación de YAP de manera independiente de la vía Hippo clásica. Cuando el equipo bloqueó IL-17 en ratones envejecidos, disminuyeron tanto la actividad asociada a YAP como la expresión de los genes inflamatorios estudiados.
“En 2023 identificamos a IL-17 como una señal clave en el envejecimiento de la piel. Ahora hemos descubierto cómo las células de la epidermis responden a esa señal y amplifican la inflamación”, explica Júlia Bonjoch, primera autora del trabajo.
El estudio aclara cómo el envejecimiento y la inflamación se conectan en la piel a través de un complejo transcripcional no circadiano de BMAL1 y YAP. Este mecanismo explica, al menos en parte, por qué la piel envejecida presenta menor capacidad regenerativa, peor cicatrización y una barrera cutánea más frágil.
Los autores señalan que el siguiente paso será explorar si este mecanismo puede regularse de forma segura sin comprometer las funciones esenciales de la epidermis. Los resultados abren la puerta a posibles estrategias terapéuticas dirigidas a modular la inflamación crónica en adultos mayores, aunque se necesitarán más investigaciones para traducir estos hallazgos a tratamientos clínicos.
