“Fago” significa devorar. El nombre bacteriófago evoca, por tanto, la imagen de diminutas criaturas que “comen” bacterias. Aunque esta concepción no sea del todo precisa desde el punto de vista científico, los bacteriófagos son letales para eliminar bacterias, y los científicos están entusiasmados con la posibilidad de modificar su ADN para desarrollar nuevos antibióticos.
Hasta hace poco, el modelo de inteligencia artificial generativa Evo 2 se limitaba principalmente al ámbito informático. Ahora, un equipo liderado por el ingeniero químico Brian Hie y el estudiante de posgrado en bioingeniería Samuel King, de la Universidad de Stanford (EE.UU.), lo ha llevado a un laboratorio real y ha logrado un hito: el diseño generativo de genomas virales completos y funcionales por primera vez.
Hie, profesor asistente de ingeniería química y becario de la Fundación Dieter Schwarz en Ciencia de Datos de Stanford, creó Evo 2 (junto con versiones previas como Evo 1), un modelo de lenguaje genómico entrenado con miles de millones de pares de bases de ADN de bacterias, arqueas, fagos y otros organismos. Funciona de forma similar a los modelos de lenguaje como ChatGPT, pero predice secuencias de nucleótidos en lugar de palabras.
El equipo se centró en el bacteriófago ΦX174, un virus histórico cuyo genoma —de apenas unos 5.400 pares de bases— fue el primero en ser secuenciado completamente en 1977. Comparado con los 3.000 millones de pares de bases del genoma humano, es relativamente simple, pero su capacidad para infectar y destruir bacterias lo convierte en un excelente caso de prueba.
“Queríamos que el modelo generara el genoma completo de principio a fin en una sola pasada de izquierda a derecha. No añadimos nada”, explica Hie. A partir de un fragmento mínimo del ADN de ΦX174, Evo 2 (y Evo 1) generó miles de genomas candidatos. Tras un proceso de filtrado computacional desarrollado por King, sintetizaron químicamente cerca de 300 y los probaron contra Escherichia coli. El resultado: 16 bacteriófagos viables, muchos de ellos con mayor aptitud que el fago nativo, capaces de replicarse y lisar (destruir) las bacterias de forma más eficiente.
Uno de estos fagos generados por IA incorporó incluso una proteína de empaquetamiento de ADN evolutivamente distante en su cápside, confirmada por microscopía crioelectrónica. Varios superaron a ΦX174 en competiciones de crecimiento y en la velocidad de lisis.
La principal ventaja de disponer de varios fagos genéticamente distintos dirigidos contra E. coli es combatir la resistencia bacteriana, uno de los grandes problemas de los antibióticos actuales. “Si las bacterias desarrollan resistencia a un solo fago, el tratamiento queda inutilizado. Pero si se utilizan varios fagos genéticamente distintos en una mezcla, será mucho más difícil que desarrollen resistencia a todo el cóctel”, señala Hie.
En experimentos, un cóctel de estos 16 fagos diseñados por IA superó rápidamente la resistencia de cepas de E. coli que habían evolucionado para resistir a ΦX174, algo que no lograron mezclas de fagos naturales similares. Esta estrategia podría aplicarse a otros patógenos prioritarios como Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) o Pseudomonas aeruginosa, frecuentes en infecciones hospitalarias.
King, primer autor del estudio publicado en la revista Science, lideró el complejo proceso técnico: generar genomas, evaluarlos según criterios basados en ΦX174 y fagos relacionados, seleccionar candidatos, sintetizarlos y probarlos en laboratorio. “Una de las partes principales del marco de diseño consistió en determinar qué características debían tener los genomas… El marco implicó varios pasos clave: generar genomas utilizando Evo 2, evaluar las opciones según los criterios de diseño, seleccionar los candidatos óptimos, sintetizarlos químicamente y luego probarlos en el laboratorio para ver qué genomas funcionaban mejor”, detalla.
Consciente del potencial de la herramienta en las ciencias médicas y biológicas, Hie ha liberado Evo 2 como software libre y gratuito. Cualquiera puede descargarlo y diseñar nuevos genomas. “Una de las partes más gratificantes de este proyecto es la creatividad que permite Evo 2. Se han abierto nuevas puertas en la ciencia gracias a lo que podemos hacer con estos modelos”, concluye King.
La disponibilidad abierta ha suscitado debates sobre bioseguridad. Hie reconoce que versiones modificadas podrían ser usadas por actores malintencionados, pero argumenta que los patógenos naturales existentes representan un mayor riesgo: son más fáciles de obtener y producir, y la evolución natural no incorpora controles de seguridad. Las herramientas de IA como Evo 2, afirma, ofrecen una poderosa ventaja contra pandemias naturales y mejores opciones de defensa ante amenazas biológicas artificiales.
“Las preguntas más importantes que me planteo son cómo lograr una mayor novedad genética y cómo conseguir un mayor control de los resultados”, destaca Hie, mirando hacia el futuro.
