La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN, por sus siglas en inglés) es una de las complicaciones más frecuentes y debilitantes del tratamiento oncológico. Puede provocar dolor, hormigueo, entumecimiento, hipersensibilidad al frío y pérdida de sensibilidad en manos y pies. En una proporción significativa de pacientes los síntomas se prolongan años después de finalizar la terapia y, cuando el daño es grave, obliga a reducir dosis o interrumpir el tratamiento, lo que compromete la eficacia antitumoral. Hasta ahora no existía una forma eficaz de prevenirla.
Un equipo del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas (EE. UU.) ha demostrado, en modelos de ratón, que la psilocibina —el compuesto psicodélico presente de forma natural en determinadas especies de hongos— administrada de forma preventiva protege las terminaciones de los nervios sensoriales y evita los síntomas de la neuropatía. El estudio, publicado en la revista Science, ha sido codirigido por Moran Amit, profesor de cirugía de cabeza y cuello, y Patrick Dougherty, profesor de medicina del dolor.
En los experimentos, solo dos dosis de psilocibina antes de la quimioterapia bastaron para prevenir la hipersensibilidad mecánica y al frío. La protección se mantuvo a lo largo de hasta seis ciclos consecutivos de tratamiento con cisplatino, paclitaxel o docetaxel, y se preservó durante más de ocho meses de seguimiento. En animales con tumores, el compuesto no redujo la eficacia antitumoral de los fármacos ni alteró de forma significativa la respuesta inmune.
“Fuimos prudentes porque era un resultado sorprendente, así que lo repetimos con varias clases de quimioterapia, modelos y formas de medir el daño”, explica Amit. El investigador recuerda que, cuando una posdoctoranda de su laboratorio le comunicó por primera vez que los ratones tratados con psilocibina no desarrollaban neuropatía, su reacción inicial fue de incredulidad: “No te creo. Hazlo otra vez”. Tras múltiples repeticiones con y sin tumor, el hallazgo se confirmó de forma consistente. “Esto no tiene precedentes”, afirma.
La investigación no surgió de los trabajos psiquiátricos con psicodélicos, sino de una línea previa del equipo sobre la interacción entre tumores y nervios. En 2020, Amit y colaboradores demostraron en Nature que los tumores pueden reprogramar los nervios sensoriales cercanos de formas que hacen más agresivo el cáncer. Esa plasticidad nerviosa les llevó a plantearse la pregunta inversa: si un tumor puede secuestrar la plasticidad en su propio beneficio, ¿podemos utilizarla nosotros para proteger al nervio?
Ese planteamiento orientó el estudio hacia compuestos que actúan sobre el receptor de serotonina 5-HT2A, entre ellos la psilocibina.
Una de las fortalezas del trabajo es que no se limitó a observar la reducción de síntomas, sino que identificó el mecanismo. Las neuronas sensoriales son extremadamente largas y dependen del transporte de mitocondrias (las “centrales energéticas” celulares) a lo largo de los axones para mantener las terminaciones distales en manos y pies. La quimioterapia altera ese sistema de transporte, de modo que las zonas más alejadas se quedan sin energía suficiente.
Los experimentos muestran que la psilocibina, a través de una vía dependiente del receptor 5-HT2A, preserva el transporte y la distribución de las mitocondrias hacia esas zonas distales. Así mantiene el suministro local de energía y protege las fibras nerviosas. El efecto también se observó sobre alteraciones de la actividad cerebral asociadas a la neuropatía. Al bloquear el receptor 5-HT2A, la protección desaparecía. Un compuesto no alucinógeno que activa el mismo receptor produjo un efecto similar en los modelos animales.
“Lo importante no es solo que funcionara, sino que sabemos cómo funcionó”, subraya Amit. “Estamos protegiendo el sistema nervioso sin proteger al tumor”.
Los investigadores confirmaron aspectos del mecanismo en tejido humano: nervios periféricos de 29 pacientes sometidos a cirugía, neuronas sensoriales derivadas de células madre, ganglios de donantes y biopsias de piel. Observar el mismo proceso de transporte mitocondrial refuerza la relevancia biológica, aunque, como advierte Amit, “nada de esto demuestra que el tratamiento vaya a funcionar en personas”.
Los resultados no permiten concluir si la experiencia psicodélica es o no necesaria. Los animales no pueden comunicar una experiencia subjetiva y los investigadores solo disponen de indicadores indirectos. “Por ahora no podemos afirmar que esos efectos sean innecesarios, ni tampoco que sean necesarios. Esa cuestión tendrá que resolverse cuidadosamente en estudios con personas”, indica Amit.
La posibilidad de desarrollar moléculas que produzcan los efectos celulares beneficiosos sin causar alucinaciones podría facilitar su uso clínico, pero sigue siendo una cuestión abierta.
En un artículo de perspectiva que acompaña al estudio en Science, Maria Maiarú, de la Universidad de Reading (Reino Unido), destaca que estos hallazgos permiten considerar la neuropatía asociada a la quimioterapia no solo como una consecuencia inevitable del daño neuronal, sino como una pérdida de capacidad de resistencia del nervio sobre la que se podría actuar de forma temprana.
