Las infecciones provocadas por bacterias resistentes a los fármacos ya matan al menos 700.000 personas cada año en el mundo. Si el ritmo actual de aparición de cepas resistentes no se frena, para 2050 estas infecciones podrían convertirse otra vez en la principal causa de muerte a nivel global, superando al cáncer y a las enfermedades neurodegenerativas. En ese escenario crítico, un equipo liderado por investigadores del CONICET, en colaboración con colegas de Estados Unidos, identificó un mecanismo molecular que puede reforzar la resistencia de determinadas bacterias patógenas frente a las terapias que combinan antibióticos con inhibidores.
El estudio, publicado en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, se centró en la β-lactamasa PER-14. Esta enzima actúa como un “sistema de defensa” bacteriano capaz de destruir o inactivar antibióticos de uso frecuente, como penicilinas y cefalosporinas. Los resultados muestran que un cambio de un solo aminoácido respecto de su pariente cercana PER-2 —prevalente en ciertas bacterias en Argentina— reduce de forma drástica la eficacia de dos inhibidores modernos: avibactam y relebactam. Al mismo tiempo, PER-14 conserva su capacidad de inactivar distintos antibióticos, incluido el cefiderocol, un fármaco relativamente nuevo reservado para infecciones multirresistentes y que aún no está disponible en Argentina.
“Nuestro trabajo se focalizó en estudiar un mecanismo que algunas bacterias utilizan para defenderse de los antibióticos. En particular, analizamos una β-lactamasa llamada PER-14 y descubrimos que un pequeño cambio en uno solo de sus aminoácidos hace que avibactam y relebactam sean mucho menos efectivos para bloquear esta enzima”, explica Pablo Power, líder del estudio e investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular (IBaViM) de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA.
Según un informe de vigilancia global INFORM (2012-2017) publicado en 2021, PER-14 fue detectada en Argentina en un aislamiento de Raoultella ornithinolytica, bacteria del grupo de los Enterobacterales (al que también pertenecen Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae). Las enzimas de la familia PER también pueden aparecer en Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, agentes frecuentes de infecciones hospitalarias difíciles de tratar: urinarias, respiratorias, de heridas o del torrente sanguíneo, especialmente en pacientes internados o con otras enfermedades. Se transmiten por contacto (manos, superficies o dispositivos contaminados) o cuando bacterias de la microbiota intestinal alcanzan otros sitios del organismo.
Melina Ruggiero, primera autora del trabajo e investigadora del CONICET en el IBaViM, señala que “estas bacterias pueden causar infecciones graves y su capacidad de adquirir mecanismos de resistencia más especializados aumenta con el uso intensivo e innecesario de antibióticos, la automedicación y la presión de selección en entornos hospitalarios”.
Un cambio mínimo, un impacto terapéutico grandePER-14 difiere de PER-2 en un único aminoácido. Ese pequeño cambio fue suficiente para reducir la eficacia de avibactam y relebactam en cientos o incluso miles de veces en algunos parámetros medidos. “Este resultado muestra cómo una modificación muy pequeña en una enzima puede ser suficiente para que las bacterias que la producen tengan una ventaja frente a determinadas combinaciones terapéuticas”, indica Melina García Alonso, becaria estímulo UBA en el IBaViM.
Los investigadores plantean la hipótesis de que PER-14 podría haber evolucionado a partir de PER-2, descrita décadas antes y detectada en numerosas cepas patógenas. Para caracterizarla, combinaron enfoques complementarios:
-Estudios in vitro: introdujeron los genes de las variantes PER en bacterias de laboratorio y midieron la concentración inhibitoria mínima (CIM) de distintos antibióticos e inhibidores.
-Ensayos de cinética enzimática con enzimas purificadas.
-Simulaciones computacionales que mostraron cómo el cambio de aminoácido altera una región clave y hace que los inhibidores se posicionen de forma menos favorable.
-Espectrometría de masas, que confirmó que avibactam se une de manera rápida y estable a PER-2, mientras que con PER-14 la interacción es mucho menos eficiente y solo se detecta tras incubación prolongada y exceso de inhibidor.
“Pudimos observar el mismo fenómeno desde distintos niveles: en la bacteria, en la enzima aislada y mediante modelos computacionales. Eso nos permitió comprender no solo que existía resistencia a los inhibidores, sino también por qué ocurría”, resume Power.
EL IMPACTO DE UN PEQUEÑO CAMBIO
Uno de los hallazgos más relevantes es que una modificación genética mínima puede tener consecuencias terapéuticas importantes. La información generada puede servir de base para diseñar nuevos inhibidores capaces de superar estos mecanismos, orientar qué combinaciones de antibióticos e inhibidores podrían seguir siendo útiles frente a bacterias productoras de PER-14 y fortalecer la vigilancia de la resistencia antimicrobiana: “Si sabemos qué cambios genéticos pueden generar resistencia, podemos buscarlos específicamente en bacterias aisladas de pacientes y detectar tempranamente su aparición o su diseminación”, destaca Power, también director del IBaViM.
