Un equipo de la Universidad de Toronto ha desarrollado una terapia basada en ARN de transferencia (tRNA) modificado químicamente que corrige las llamadas “mutaciones sin sentido”. Estas alteraciones introducen una señal de parada prematura en el código genético y provocan que las células produzcan proteínas incompletas o inexistentes. El trabajo, publicado en la revista Science, demuestra que es posible restaurar la producción de proteínas completas y funcionales en modelos de fibrosis quística, abriendo una vía potencialmente aplicable a miles de patologías hereditarias.
Las mutaciones sin sentido representan alrededor del 11% de los trastornos genéticos hereditarios y están detrás de variantes de fibrosis quística, distrofias musculares, enfermedades neurológicas y otras condiciones raras. En la fibrosis quística, aproximadamente el 10% de los pacientes portan este tipo de error en el gen CFTR y no se benefician de los moduladores actuales como Trikafta, porque la proteína simplemente no se fabrica.
Los investigadores rediseñaron moléculas de tRNA —las encargadas de llevar los aminoácidos correctos durante la síntesis de proteínas— para que “lean” a través de la falsa señal de stop e inserten el aminoácido adecuado. Así la maquinaria celular completa la proteína original.
La clave estuvo en la química. Siguiendo las modificaciones naturales que el tRNA presenta en el organismo, añadieron una etiqueta química específica que aumentó su actividad, prolongó su permanencia en la célula y redujo la activación del sistema inmune innato.
“Utilizamos la naturaleza como guía de diseño y descubrimos que, al incorporar una modificación específica, el tRNA diseñado se volvía más activo y permanecía durante más tiempo en la célula. Esto demuestra lo que se puede conseguir cuando la química y la biología del ARN unen sus fuerzas”, explica Haissi Cui, profesora de química de la Universidad de Toronto y codirectora del estudio.
Hacer que el tRNA funcionara en el laboratorio no bastaba. Había que llevarlo de forma segura y eficiente hasta las células afectadas. El equipo optimizó nanopartículas lipídicas (similares a las usadas en las vacunas de ARNm contra la covid-19), pero adaptadas a las propiedades particulares del tRNA, que es mucho más pequeño y tiene una estructura diferente.
“Por muy potente que sea un tRNA en el laboratorio, si no logras llevarlo al lugar adecuado no puede convertirse en un medicamento. El sistema de transporte optimizado para esta carga ha sido uno de los pilares clave del proyecto”, señala Jingan Chen, investigador de la Facultad de Farmacia Leslie Dan y primer coautor del trabajo.
En cultivos de células epiteliales respiratorias humanas con dos mutaciones sin sentido comunes de fibrosis quística, la proteína CFTR defectuosa volvió a sintetizarse de forma completa y funcional, y sus niveles se mantuvieron durante más de 40 días. Los resultados se confirmaron también en modelos de ratón y en organoides (minitejidos) derivados de pacientes.
En organoides de un paciente resistente a los tratamientos actuales, ni el modulador convencional ni el tRNA por separado lograron un efecto significativo. Sin embargo, la administración combinada reactivó la producción de la proteína y restauró el flujo de agua y sales en el tejido. Esto sugiere una estrategia complementaria para genotipos complejos.
El equipo ya trabaja en adaptar el sistema de entrega a otros órganos. En el caso de los pulmones, las nanopartículas pueden transformarse en una fina nebulización sin perder estabilidad, lo que permitiría tratamientos inhalables que los pacientes podrían administrarse en casa.
“Hay tantos tipos de mutaciones causantes de enfermedades que desarrollar una terapia génica independiente para cada una de ellas es algo extremadamente complejo”, afirma Bowen Li, profesor de la Universidad de Toronto e investigador principal. “Con las terapias basadas en tRNA, nuestro objetivo es crear un marco terapéutico común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en multitud de genes y enfermedades diferentes, incluidas enfermedades raras que hoy no tienen ninguna opción efectiva”.
A diferencia de la edición génica, este enfoque no modifica el ADN: actúa de forma temporal y reversible a nivel de la traducción de proteínas. Según un comentario que acompaña al estudio en Science, los resultados tienen implicaciones para miles de pacientes con fibrosis quística y, potencialmente, para muchas otras enfermedades causadas por el mismo tipo de error genético.
