Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard, el Brigham and Women’s Hospital y el Max Delbrück Center for Molecular Medicine de Alemania han elaborado un mapa detallado de la actividad molecular de la miocardiopatía hipertrófica (MCH), una de las formas más comunes de cardiopatía que provoca el engrosamiento y rigidización del músculo cardíaco. Esta afección puede derivar en insuficiencia cardíaca o paro cardíaco repentino.
Los hallazgos, publicados en Science Translational Medicine, ofrecen nuevas claves sobre los mecanismos que impulsan la enfermedad y podrían orientar tanto los tratamientos actuales como el desarrollo de terapias futuras.
“Describir el panorama molecular de la miocardiopatía hipertrófica es esencial para avanzar en nuestra comprensión de la enfermedad, mejorar la atención al paciente y desarrollar nuevos enfoques terapéuticos”, afirmó Christine Seidman, colíder del trabajo, profesora de Medicina Thomas W. Smith en Brigham and Women’s y profesora de Genética en Harvard. “Al analizar casi un millón de células cardíacas, obtuvimos información relevante sobre los cambios moleculares que subyacen a la miocardiopatía hipertrófica”.
El estudio revela que las variantes genéticas y no genéticas de la MCH son bastante distintas, al igual que la hipertrofia en fase temprana frente a la avanzada. Los cambios moleculares en la forma genética se asocian a un mayor número de arritmias y a una progresión más marcada hacia la insuficiencia cardíaca que en los casos sin condicionamiento genético.
El equipo caracterizó las firmas celulares y moleculares de la enfermedad mediante secuenciación de ARN de un solo núcleo en tejido cardíaco de 47 pacientes, que abarcaban desde la fase inicial (MCH obstructiva con función sistólica preservada) hasta la terminal. Estos perfiles se compararon con corazones de donantes sanos y con tejido afectado por miocardiopatía dilatada, en la que el ventrículo izquierdo se dilata y adelgaza las paredes.
A partir de los datos de casi un millón de células, se construyó un mapa que detalla la actividad génica alterada según la fase de la enfermedad y el estado genético. La MCH genética presentaba proporcionalmente menos células del músculo cardíaco que la no genética o el tejido sano. Además, se identificó el gen PRR16 (proline-rich 16) como un posible factor que contribuye al agrandamiento de los cardiomiocitos, fenómeno característico de esta condición. Su mayor expresión se validó mediante hibridación in situ de ARN y en un modelo de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas humanas.
Las muestras de hipertrofia genética mostraban una expresión elevada de genes relacionados con arritmias cardíacas y fibrosis, elementos que favorecen la progresión de la enfermedad. También se detectaron programas transcripcionales vinculados a la hipertrofia de los cardiomiocitos, la fibrosis y el remodelado vascular.
En la fase inicial, los fibroblastos —células que producen y mantienen la matriz extracelular que rodea a las células cardíacas— expresaban menos colágeno IV (COL4A1 y COL4A2). Este déficit, según los investigadores, probablemente desestabiliza la matriz y se asocia a anomalías ultraestructurales de la membrana basal. En las muestras de MCH se observaron, además, cambios en la composición de los fibroblastos vinculados a una activación profibrótica y a un remodelado adverso de la matriz extracelular.
Una inteligencia artificial entrenada con datos de expresión génica fue capaz de distinguir si los pacientes se encontraban en fase temprana o avanzada, diferenciar la miocardiopatía hipertrófica de la dilatada e identificar a aquellos con variantes genéticas frente a los demás. El modelo logró las mismas distinciones incluso basándose únicamente en los datos de los fibroblastos, lo que pone de relieve un remodelado generalizado impulsado por el genotipo.
La miocardiopatía hipertrófica no es una enfermedad uniforme: las variantes patogénicas en genes del sarcómero provocan alteraciones comparables a las de formas no explicadas genéticamente, aunque estas últimas suelen asociarse a menos eventos adversos. El mapa molecular generado por el consorcio internacional subraya la necesidad de enfoques terapéuticos diferenciados según el genotipo y la etapa de la enfermedad.
