Las células tumorales tienen un apetito voraz por la glucosa, que utilizan como combustible principal para crecer de forma descontrolada. Durante años, muchos científicos han intentado cortarles ese suministro. Un equipo de la Universidad de Texas en Austin ha seguido el camino opuesto: ha desarrollado un compuesto experimental que las obliga a consumir aún más azúcar mientras, al mismo tiempo, les bloquea su fuente energética de reserva, la grasa. El resultado es un estrés metabólico tan intenso que muchas células cancerosas mueren.
El trabajo, publicado en Nature Chemical Biology, describe la molécula XJ-4-85, diseñada por el investigador Xiaoding Jiang en el laboratorio de Ken Hsu. Actúa como un “dragón de dos cabezas”, según la expresión de la co-líder del estudio, Xiaolu (Lulu) Lim Ang Cambronne, profesora asociada de biociencias moleculares en la misma universidad.
“Estamos acelerando al máximo una parte de la célula mientras que, al mismo tiempo, debilitamos a otra. Parece ser extremadamente eficaz”, afirma Cambronne.
XJ-4-85 se une de forma covalente y selectiva a la enzima PFKL (fosfofructoquinasa-1 de tipo hepático), un punto clave de la glucólisis. En lugar de inhibirla, la activa y la empuja a un estado hiperactivo. Esto acelera la descomposición de la glucosa dentro de la célula tumoral. Al unirse, la molécula libera una “carga útil” que inhibe de forma selectiva otra enzima, CPT2 (carnitina palmitoiltransferasa 2), esencial para que las mitocondrias obtengan energía a partir de los ácidos grasos.
Al alterar simultáneamente ambas vías metabólicas, el tratamiento desestabiliza el equilibrio energético de las células cancerosas y frena el crecimiento del tumor. Los investigadores destacan que el mecanismo resultó inesperado y que la selectividad del compuesto por las células tumorales también sorprendió al equipo.
En experimentos de laboratorio, el fármaco mostró actividad contra varias líneas celulares humanas de melanoma, leucemia, cáncer de mama, pulmón, hígado y neuroblastoma. En modelos de ratón con una forma agresiva de melanoma (células B16-F10), redujo de forma significativa la carga tumoral en comparación con el vehículo o con la carga útil administrada sola. La eficacia dependía de la presencia tanto de PFKL como de CPT2 en las células tumorales.
Los autores comparan este enfoque con los anticuerpos conjugados a fármacos (ADC), que utilizan un anticuerpo para llevar quimioterapia directamente a las células tumorales. Sin embargo, los ADC tienen limitaciones importantes: son difíciles y costosos de fabricar y, por su gran tamaño, solo pueden actuar sobre proteínas de la superficie celular.
“Creemos que este nuevo fármaco es equivalente, pero son más fáciles de fabricar y, al ser más pequeños, pueden actuar sobre proteínas que se encuentran en el interior de las células”, explica Ken Hsu, profesor asociado de química y co-líder del trabajo.
El concepto se enmarca dentro de lo que los investigadores denominan conjugados electrófilo-fármaco (EDC), una estrategia que podría aplicarse a otras enfermedades más allá del cáncer.
FASE INICIAL
Los resultados son prometedores, pero la investigación se encuentra en sus primeras etapas. Se necesitarán muchas más pruebas de laboratorio, de toxicidad y de eficacia en modelos más complejos antes de que el compuesto pueda estudiarse en personas. Por ahora, no hay ensayos clínicos en marcha.
