Un equipo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), liderado desde el Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), ha identificado un mecanismo novedoso responsable de retrasos en el crecimiento corporal en niños con trastornos del neurodesarrollo.
El hallazgo revela que una mala conexión nerviosa entre el cerebro y el hígado durante las primeras etapas de la vida impide la producción adecuada de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1), una molécula esencial para el crecimiento, incluso cuando la hormona del crecimiento (GH) y sus receptores funcionan correctamente.
El estudio, publicado en la revista Communications Biology, se basa en modelos animales y en el análisis de pacientes con mutaciones en el gen Cdh1 (también conocido como Fzr1). Este trabajo cambia la visión clásica del eje hormonal del crecimiento (hipotálamo-hipófisis-hígado) al incorporar el papel clave del sistema nervioso simpático como intermediario esencial.
DE LA NEUROCIENCIA BÁSICA AL PACIENTE
El grupo de Neurobiología Molecular dirigido por la investigadora Ángeles Almeida lleva más de quince años estudiando alteraciones del neurodesarrollo. En trabajos previos, demostraron en ratones que la pérdida de la proteína Cdh1 —un activador del complejo promotor de la anafase / ciclosoma (APC/C)— alteraba el desarrollo de la corteza cerebral, provocando microcefalia y déficits neuronales.
Años después, el Hospital Universitario Quirón Salud de Madrid contactó al equipo por un niño con una mutación patológica en Cdh1 que presentaba discapacidad psicomotora, epilepsia refractaria y microcefalia, un cuadro muy similar al de los modelos animales. Posteriormente, hospitales europeos identificaron más casos compatibles. “Nos llamó mucho la atención que estas personas presentaban un retraso muy importante del crecimiento corporal pese a tener niveles normales de hormona de crecimiento”, explica Almeida.
EL HÍGADO “DESCONECTADO”
En ratones modificados genéticamente con alteraciones neurológicas embrionarias, los investigadores observaron una deficiencia en la inervación simpática del hígado durante el periodo postnatal. Esta “mala conexión” reduce la activación de la vía molecular que permite la síntesis de IGF-1. Aunque el eje GH clásico (hipotálamo-hipófisis-hígado) permanece intacto, el hígado acumula lípidos (esteatosis), lo que interfiere en la señalización intracelular. “La hormona de crecimiento llega y activa sus receptores, pero la señal ya no puede continuar y el hígado deja de sintetizar IGF-1. Ahí es donde realmente está el problema”, resume Almeida.
Los ratones presentaban bajos niveles de IGF-1 y retraso en el crecimiento, coincidiendo con los datos del paciente humano, que mostraba niveles de IGF-1 y sus proteínas transportadoras entre tres y cinco veces inferiores a lo normal.
Uno de los hallazgos más prometedores es que la administración de IGF-1 exógeno durante los primeros días de vida revierte gran parte del retraso de crecimiento en los ratones, sin necesidad de corregir el defecto de inervación. Esto abre la puerta a futuras aplicaciones clínicas en niños con trastornos del neurodesarrollo asociados a este mecanismo.
El estudio sugiere una vía parcialmente independiente de la GH, en la que el sistema nervioso simpático actúa como regulador clave. Almeida destaca: “Siempre pensamos en el cerebro cuando hablamos de neurodesarrollo, pero el sistema nervioso periférico también tiene que desarrollarse correctamente. Estamos convencidos de que esta desconexión entre cerebro y órganos como el hígado, el páncreas, el pulmón o el corazón puede tener consecuencias muy importantes”.
