Un estudio liderado por investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y del área de Salud Mental del CIBER (CIBERSAM), con participación del equipo del CIBERSAM en la Universidad del País Vasco, ha identificado alteraciones en mecanismos relacionados con la inflamación, la autofagia y la respuesta celular a proteínas mal plegadas en el cerebro post mortem de sujetos con depresión mayor y esquizofrenia. El hallazgo central: los cambios en la expresión de determinados genes no siempre se corresponden con los niveles de las proteínas analizadas.
Los resultados, publicados en Molecular Biomedicine se basan en el análisis de muestras de corteza prefrontal dorsolateral de 84 sujetos: 28 con depresión mayor, 28 con esquizofrenia y 28 controles. El equipo estudió tanto la expresión génica (ARN) como los niveles de proteínas de vías vinculadas al estrés celular, teniendo en cuenta factores como el sexo, la edad y la causa de la muerte.
La depresión mayor y la esquizofrenia son trastornos psiquiátricos graves cuyos mecanismos biológicos aún no se comprenden por completo. La inflamación, la autofagia —el sistema celular encargado de eliminar y reciclar componentes dañados— y la respuesta a la acumulación de proteínas mal plegadas (respuesta a proteínas desplegadas o UPR) se han relacionado previamente con ambos trastornos, pero los estudios que las analizan de forma conjunta en tejido cerebral humano son escasos. Estas vías forman parte de la respuesta de las células ante situaciones de estrés que pueden alterar su funcionamiento normal.
Uno de los hallazgos más destacados se relaciona con IRE1α, una molécula clave en la respuesta celular frente a la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico. Los niveles de su ARN aumentaron tanto en los sujetos con depresión mayor como en aquellos con esquizofrenia, lo que apunta a una alteración compartida de los mecanismos de estrés celular en ambos trastornos.
Sin embargo, el análisis de proteínas mostró una tendencia opuesta o disociada: mientras que la expresión de varios genes presentó alteraciones al alza en las vías estudiadas, varias de las proteínas analizadas (entre ellas marcadores inflamatorios como AIM2 y NLRP3, de autofagia como ATG7, mTOR y RAB5A, y la propia IRE1α) presentaron una disminución generalizada en ambos trastornos. Esta falta de correspondencia indica que los cambios en la expresión génica no se traducen necesariamente de forma directa en cambios en los niveles de proteína y pone de relieve la importancia de estudiar diferentes niveles moleculares, incluidos mecanismos regulatorios postranscripcionales.
“Los niveles de ARN de IRE1α aumentaron considerablemente tanto en las personas con depresión mayor como en aquellas con esquizofrenia, lo que apunta a una alteración compartida relacionada con la respuesta al estrés celular en ambos trastornos”, señala Cristina Ulecia-Morón, primera firmante del estudio e investigadora del CIBERSAM.
Juan Carlos Leza, investigador principal del CIBERSAM en la UCM y coordinador del estudio junto con Javier Caso, destaca que “frente a las alteraciones detectadas en la expresión de los genes, el análisis de proteínas mostró una disminución generalizada de varias de las proteínas analizadas tanto en depresión como en esquizofrenia. Esta falta de correspondencia indica que los cambios en la expresión génica no se traducen necesariamente de forma directa en cambios en los niveles de proteína”.
Los análisis estratificados revelaron patrones diferenciados. En los hombres con depresión mayor las alteraciones en la expresión de los genes analizados fueron más prominentes, mientras que en las mujeres con esquizofrenia se observó un mayor número de cambios. Los efectos relacionados con la edad aparecieron principalmente a nivel de expresión génica y, especialmente, en genes vinculados con la autofagia.
Además, en el subgrupo de sujetos con esquizofrenia que habían fallecido por suicidio se detectó un aumento de la expresión de IL18, caspasa-5 e IRE1α, acompañado de niveles más elevados de la proteína caspasa-8. Estos resultados identifican un patrón molecular específico en este subgrupo, relacionado con procesos inflamatorios y de respuesta al estrés celular.
Los autores subrayan que serán necesarios estudios adicionales para determinar las consecuencias funcionales de estas alteraciones y su posible utilidad en futuras investigaciones sobre los mecanismos biológicos de estos trastornos y sobre nuevas dianas terapéuticas. El trabajo pone de manifiesto la complejidad de las vías moleculares implicadas y la necesidad de abordar los trastornos psiquiátricos desde una perspectiva multinivel, combinando datos de expresión génica y proteica.
