Un estudio publicado en Nature Communications demuestra que las tendencias mutacionales —la facilidad con la que surgen ciertos cambios genéticos— pueden condicionar de forma decisiva el camino evolutivo de las bacterias, incluso en poblaciones grandes. Liderado por Alejandro Couce, investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y la Universidad Politécnica de Madrid (UPM), el trabajo, firmado junto a Jake N. Barber, cuestiona la idea clásica de que la selección natural siempre favorece la solución más ventajosa.
Cuando una bacteria replica su ADN, el proceso no es perfecto. Se introducen mutaciones, algunas beneficiosas (como las que confieren resistencia a un antibiótico), otras perjudiciales y la mayoría irrelevantes. La selección natural debería, en principio, favorecer las más ventajosas. Sin embargo, no todos los errores ocurren con la misma probabilidad. La maquinaria de copia del ADN tiene sesgos propios: ciertos cambios aparecen con mucha más frecuencia que otros, en función del contexto genético, el metabolismo o factores externos como la radiación ultravioleta, contaminantes o algunos fármacos.
“Estas tendencias, que llamamos sesgos mutacionales, pueden cambiar el rumbo de la evolución de manera mucho más general de lo que se pensaba hasta ahora y, además, tienen consecuencias funcionales importantes”, explica Couce.
Para demostrarlo, el equipo utilizó dos cepas de Escherichia coli (la bacteria de laboratorio más estudiada) con tendencias mutacionales diferentes y las sometió a la presión de cefotaxima, un antibiótico de uso clínico y hospitalario. Ambas desarrollaron resistencia, pero por rutas genéticas distintas.
Una ruta era más rápida y eficaz: implicaba mutaciones en la enzima TEM-1 (una β-lactamasa que inactiva el antibiótico). La otra era más lenta y requería acumular más cambios: pasaba por modificaciones en la proteína PBP3 (el blanco celular al que ataca el fármaco). Según la teoría clásica, especialmente en poblaciones grandes, la selección debería imponer siempre la vía más ventajosa. Los resultados muestran que no siempre es así: las bacterias con mayor propensión a generar mutaciones en PBP3 siguieron esa ruta, aunque la de TEM-1 fuera objetivamente mejor. Lo decisivo no fue solo cuál mutación resultaba más ventajosa, sino cuál aparecía primero.
“El cambio de perspectiva que ofrece este trabajo es la demostración de que la adaptación es imperfecta, que la selección natural no es todopoderosa, y que a menudo lo práctico gana a lo idóneo: en la urgencia de la adaptación, la primera solución en llegar es la que cuenta”, concluye Couce.
El estudio muestra además que el efecto de estos sesgos no desaparece necesariamente en poblaciones numerosas, sino que puede intensificarse o atenuarse según cómo se alineen con la selección.
El hallazgo tiene implicaciones prácticas directas. Cuando una bacteria adquiere resistencia a un fármaco, a menudo se vuelve más sensible a otro (sensibilidad colateral). Esta propiedad sustenta estrategias terapéuticas prometedoras basadas en secuencias o combinaciones de antibióticos que explotan esas vulnerabilidades. Para que funcionen, hace falta predecir qué vulnerabilidades desarrollará la bacteria.
“El estudio muestra que esa predicción es mucho más complicada de lo que se pensaba. Bacterias sometidas exactamente a las mismas condiciones desarrollaron perfiles de sensibilidad colateral opuestos dependiendo de su tendencia mutacional”, señala Jake N. Barber, coautor e investigador del Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas (CBGP-CSIC-UPM).
En los experimentos, las bacterias que siguieron la ruta más lenta (PBP3) acabaron más resistentes a varios antibióticos y a un antiséptico, porque necesitaron acumular mutaciones secundarias adicionales. Las que tomaron la vía rápida (TEM-1) se volvieron, en cambio, más sensibles a varios de esos mismos compuestos. Los perfiles podían llegar a invertirse según el sesgo mutacional de partida.
Para prever cómo evolucionará una bacteria ya no basta con conocer qué mutaciones serían beneficiosas: hay que saber también cuáles son más probables en cada contexto. Y el contexto no es fijo. La dieta, ciertos medicamentos, contaminantes ambientales o la radiación solar pueden alterar las tendencias mutacionales de los patógenos y desviar su trayectoria hacia rutas inesperadas.
