El cáncer de vías biliares intrahepático (colangiocarcinoma intrahepático o iCCA) es un tumor raro, pero cada vez más frecuente en los países desarrollados, que se forma en los conductos biliares dentro del hígado. Extremadamente agresivo, de diagnóstico habitualmente tardío y con elevada resistencia a los tratamientos, presenta un pronóstico sombrío: la cirugía, la única opción potencialmente curativa, solo es viable en alrededor de uno de cada cinco pacientes. Un trabajo liderado por el laboratorio de Javier Vaquero en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC, CSIC-Universidad de Salamanca-FICUS) ha desvelado un mecanismo clave de esa resistencia y apunta a una posible estrategia para combatirla.
Los resultados, publicados en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, demuestran en modelos celulares que la clave del “escudo” frente a la quimioterapia se encuentra en los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), células del microambiente tumoral que rodean y sostienen al tumor. Estas células expresan de forma generalizada la proteína ZEB1, un factor de transcripción que regula el gen antiapoptótico BCL2 (que bloquea la muerte celular programada) y confiere resistencia a los fármacos gemcitabina y cisplatino.
“En este tipo de cáncer, el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo”, explica Javier Vaquero.
El tratamiento estándar actual combina inmunoterapia con gemcitabina y cisplatino. Sin embargo, muchos tumores desarrollan resistencia, lo que limita la eficacia y reduce la supervivencia. El estudio muestra que los fibroblastos que expresan ZEB1 no solo se vuelven más resistentes ellos mismos, sino que liberan factores solubles (entre ellos CTGF, IL6 e IL8) que actúan a distancia sobre las células tumorales y favorecen su supervivencia frente a los fármacos. En modelos tridimensionales (esferoides que combinan células tumorales y fibroblastos y reproducen mejor el entorno real del tumor), la presencia de estos fibroblastos reduce claramente el efecto de la quimioterapia sobre el tamaño de las estructuras tumorales.
La investigación se basó en 45 muestras de pacientes, análisis de datos de secuenciación de célula única y modelos celulares en dos y tres dimensiones. ZEB1 estaba presente en los fibroblastos de todas las muestras analizadas, lo que refuerza su relevancia biológica. Trabajos previos del mismo grupo ya habían vinculado ZEB1 con la progresión del colangiocarcinoma a través de la interacción entre células tumorales y el estroma.
Como propuesta terapéutica, los investigadores probaron venetoclax, un inhibidor de BCL2 ya aprobado y utilizado en ciertos cánceres hematológicos. En los modelos experimentales, este fármaco aumentó la sensibilidad de las células a la gemcitabina y el cisplatino. “El uso combinado de quimioterapia e inhibidores de BCL2 podría mejorar la respuesta en pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático”, señala Vaquero. Los autores advierten, no obstante, que todavía es necesaria una evaluación clínica más amplia de ZEB1 y BCL2 en series grandes de pacientes antes de diseñar ensayos clínicos.
El colangiocarcinoma intrahepático representa una proporción creciente de los tumores primarios de hígado. Su incidencia ha aumentado en las últimas décadas en Occidente. La supervivencia media en estadios avanzados sigue siendo limitada (alrededor de 8-13 meses con los tratamientos actuales, según series recientes), aunque la incorporación de inmunoterapia (durvalumab o pembrolizumab) a la quimioterapia ha mejorado modestamente los resultados. Solo un 20-30 % de los casos son resecables al diagnóstico, y las tasas de recurrencia tras la cirugía son elevadas.
