La esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés), conocida popularmente como hígado graso, afecta a cerca del 30% de la población adulta mundial. Esta condición, causada por el depósito anormal de grasa en el hígado, se vincula estrechamente con comorbilidades como hipertensión arterial, obesidad, diabetes tipo 2 y dislipidemia. Hasta ahora se evaluaba principalmente por el daño local en el órgano, pero un estudio liderado por investigadores del CONICET revela que se trata de una enfermedad heterogénea, con distintos subtipos moleculares de severidad variable, y propone una herramienta basada en análisis de sangre para reconocerlos de forma temprana.
El trabajo, publicado en la revista Gut de la Sociedad Británica de Gastroenterología, fue dirigido por Silvia Sookoian y Carlos Pirola, ambos investigadores del CONICET en el Centro de Investigación Traslacional en Salud (CENITRES) de la Universidad Maimónides. También participó Luis Diambra, del Centro de Endocrinología Experimental y Aplicada (CENEXA, CONICET-UNLP).
“Históricamente, la esteatosis hepática se evaluaba en el consultorio únicamente midiendo el daño local, como la cantidad de grasa depositada o la magnitud de la fibrosis del hígado. Nuestra investigación demuestra que esta enfermedad tiene subtipos o clases con manifestaciones en otros órganos, que impactan en el sistema cardiovascular y aumentan el riesgo de cáncer, entre otras afecciones”, afirma Sookoian, médica egresada de la UBA, quien lidera un laboratorio en el CENITRES y es decana de la Facultad de Ciencias de la Salud de la UMAI. “La manera en que esto impacta en las personas es muy variable: en algunos casos puede ser muy leve, mientras que en otros resulta muy seria”.
Los autores postulan que la MASLD y su forma más agresiva, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), no constituyen una entidad única. Se trata de una enfermedad heterogénea tanto en su presentación clínica como en los mecanismos que determinan su severidad y progresión. Esta heterogeneidad se explica por la existencia de diferentes subtipos moleculares con trayectorias distintas.
Para llegar a estos hallazgos, el equipo analizó datos de proteómica —técnica que mide simultáneamente miles de proteínas en sangre— y los contrastó mediante análisis estadísticos avanzados con información clínica y de laboratorio de una población de aproximadamente 500.000 personas del Biobanco del Reino Unido (UK Biobank). Tras un seguimiento longitudinal superior a 15 años, demostraron que los subtipos clínicos y moleculares más agresivos registran tasas de mortalidad elevadas, impulsadas principalmente por tumores y patologías cardíacas.
Uno de los hallazgos más relevantes es el marcado dimorfismo sexual. “Al analizar el espectro de la enfermedad, descubrimos que la gravedad difiere sustancialmente entre los sexos biológicos: la fibrosis hepática avanzada se observó en el 50% de las mujeres frente a un 20% de los hombres dentro de los subgrupos de alto riesgo”, señala Pirola. El análisis identificó además un grupo de alto riesgo compuesto únicamente por mujeres, en el que la prevalencia de fibrosis hepática alcanzó el 15%, lo que obliga a replantear los modelos pronósticos con una perspectiva de sexo biológico.
Para conectar la disfunción metabólica del hígado con el riesgo sistémico de vida, los investigadores desarrollaron y validaron el índice PS4. Este se deriva de los niveles en sangre de cuatro proteínas específicas: FTCD, ADGRG1, FABP1 y GAST. “Mientras que los métodos tradicionales miden características pasadas y estáticas, el PS4 funciona como un informador biológico dinámico que mide el estrés metabólico, el tráfico de células inmunes y la integridad vascular. En las pruebas comparativas, el PS4 superó a los índices tradicionales y demostró una capacidad predictiva global sólida, siendo validado en una población de distinta procedencia”, subraya Pirola.
El avance apunta a pasar del simple examen del hígado aislado hacia un diagnóstico integral de las enfermedades asociadas —agrupadas en el llamado síndrome metabólico—, así como a la prevención de la progresión y a la intervención temprana. “Esta investigación permite personalizar los tratamientos de los pacientes, así como el seguimiento de las posibles complicaciones. Cada subtipo molecular podría ser reconocido tempranamente y de este modo evitar consecuencias fatales. Además, identificar proteínas relacionadas con la mortalidad global permitiría diseñar estrategias de tratamiento dirigidas a estos blancos terapéuticos”, concluye Sookoian.
