KRAS es uno de los principales motores del cáncer y está alterado en cerca de un tercio de los tumores de pulmón más frecuentes, especialmente en el adenocarcinoma de pulmón. Aunque en los últimos años han llegado al mercado inhibidores capaces de bloquear su actividad, sus efectos suelen ser limitados en el tiempo debido a la rápida aparición de resistencias. Ahora, un nuevo trabajo propone ir un paso más allá: no solo inhibir la proteína, sino inducir su destrucción completa por parte de la propia célula tumoral.
El estudio, publicado en la revista Cancer Research, ha sido liderado por los equipos de Cristina Mayor-Ruiz (IRB Barcelona) y David Santamaría (Centro de Investigación del Cáncer – CIC, CSIC-USAL-FICUS). Demuestra que la degradación dirigida de KRAS mutada (específicamente KRASG12V) induce una regresión tumoral más intensa y duradera en modelos de ratón con cáncer de pulmón, en comparación con las estrategias de inhibición convencionales.
A diferencia de los inhibidores clásicos, que bloquean la función de la proteína, las terapias de degradación dirigida utilizan moléculas conocidas como PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras). Estas moléculas reclutan el sistema de degradación natural de la célula (el proteasoma) para eliminar selectivamente la proteína diana.
Dado que aún no existen PROTACs específicos para degradar directamente la mutación KRASG12V, el equipo desarrolló un modelo experimental ingenioso: introdujeron una etiqueta molecular en la proteína KRAS de las células tumorales. A continuación, emplearon PROTACs diseñados y sintetizados en el IRB Barcelona, en colaboración con el grupo del químico Antoni Riera, que reconocen esa etiqueta y desencadenan la destrucción de la oncoproteína.
Los resultados fueron notables: al eliminar KRASG12V en ratones, los tumores experimentaron una marcada regresión. “Las células tumorales son extremadamente dependientes de KRAS. Cuando eliminamos la proteína mutada, dejan de proliferar y entran en apoptosis, incluso sin la intervención del sistema inmunitario”, explica David Santamaría.
Aunque se observó mayor infiltración de células inmunitarias en los tumores tratados, experimentos en ratones inmunodeficientes confirmaron que la regresión inicial depende principalmente de mecanismos intrínsecos a las células cancerosas.
RESISTENCIAS DE UN TIPO DIFERENTE
Uno de los hallazgos más relevantes del trabajo es la descripción de los mecanismos de resistencia que surgen ante estas terapias de degradación en un organismo vivo. Estos mecanismos difieren de los observados con los inhibidores tradicionales de KRAS.
En lugar de mutaciones adicionales en la propia KRAS o la reactivación de vías de señalización alternativas, las células tumorales alteran la maquinaria de degradación de proteínas (proteólisis). Con el tiempo, esto impide que los PROTACs eliminen eficazmente KRAS.
“Es una forma completamente distinta de resistencia. El tumor sigue dependiendo de KRAS, pero aprende a sabotear el sistema que lo destruye”, señala Inés M. García-Pérez, primera autora del estudio e investigadora en el IRB Barcelona.
Este conocimiento es especialmente valioso porque los primeros degradadores de KRAS ya están entrando en ensayos clínicos, y el modelo desarrollado podría servir para evaluar futuras terapias dirigidas contra otros oncogenes.
“Los inhibidores de KRAS han supuesto un cambio enorme en el tratamiento de algunos cánceres, pero las resistencias siguen siendo un gran problema. Ahora estamos entrando en una nueva etapa, en la que no solo podemos inhibir KRAS, sino también hacer que la propia célula tumoral lo degrade. El uso secuencial o incluso en combinación de ambas estrategias farmacológicas podría marcar la diferencia”, afirma Cristina Mayor-Ruiz.
