Un consorcio científico mundial ha elaborado el atlas más completo hasta la fecha de los enhancers o potenciadores, regiones del ADN que regulan la actividad de los genes. El trabajo ha identificado más de 92 millones de posibles interacciones entre estos elementos reguladores y los genes sobre los que actúan, a partir de 1.458 muestras de 369 tipos celulares y tejidos distintos. Los resultados se publican en la revista Nature.
El estudio, liderado por el consorcio ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), representa un hito en un esfuerzo de más de dos décadas para descifrar no solo la secuencia del genoma humano, sino su funcionamiento real.
De España ha participado el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, siendo Roderic Guigó, investigador del CRG y coautor principal, y Ramil Nurtdinov, coautor principal, han desempeñado un papel destacado.
Aunque los genes codificantes representan solo una pequeña fracción del ADN humano (alrededor del 1-2%), la inmensa mayoría del genoma actúa como un sofisticado sistema de regulación. Los potenciadores son elementos clave: secuencias cortas de ADN que actúan como “potenciómetros” que encienden, apagan o modulan la intensidad con la que se expresan los genes.
“La actividad de un gen, el hecho de que esté activo o inactivo, e incluso la intensidad con la que funciona, está regulada por regiones en el genoma fuera de los genes, que designamos genéricamente como regiones reguladoras”, explica Roderic Guigó. Los mismos genes están presentes en todas las células, pero los potenciadores los activan de manera específica según el tejido, explicando por qué una célula cutánea difiere de una neuronal o sanguínea.
El principal desafío científico ha sido que un potenciador puede encontrarse a gran distancia —a lo largo de la secuencia lineal del ADN— del gen que controla, lo que dificulta enormemente emparejar “interruptores” con “bombillas”.
Para superar este obstáculo, el equipo desarrolló el modelo computacional ENCODE-rE2G. Fue entrenado con experimentos en los que se desactivaban potenciadores individuales para observar los efectos en los genes. El modelo solo requiere datos de cromatina abierta (un tipo de información experimental ampliamente disponible) y supera a métodos anteriores.
Este recurso tiene un enorme potencial para la medicina. La gran mayoría de las variantes genéticas asociadas a enfermedades comunes (identificadas en estudios de asociación genómica amplia o GWAS) no se encuentran dentro de los genes, sino en regiones reguladoras. Hasta ahora era muy difícil identificar el gen diana y el tejido afectado. El nuevo modelo predice el gen objetivo de una variante asociada a enfermedad con una precisión de alrededor del 79%, una mejora notable.
El análisis reveló propiedades inesperadas: la mayoría de los potenciadores actúan sobre genes relativamente cercanos; los genes esenciales para todas las células dependen menos de potenciadores distantes, y los potenciadores próximos pueden cooperar de forma sinérgica, produciendo efectos mayores que la suma de sus partes individuales.
