Los tumores malignos de tejido mamario constituyen la causa más frecuente de muerte por cáncer en mujeres tanto en Argentina como a nivel mundial. Se estima que cada año se diagnostican alrededor de 2,3 millones de nuevos casos en todo el planeta. En Argentina, el cáncer de mama es el tumor más frecuente en mujeres, con cifras cercanas a los 20.000-22.000 casos nuevos anuales según estimaciones recientes del Instituto Nacional del Cáncer y GLOBOCAN, y representa una de las principales causas de mortalidad oncológica femenina.
Dentro de esta enfermedad heterogénea, el subtipo triple negativo destaca por su agresividad. Representa aproximadamente entre el 10 y el 15 por ciento (en algunos reportes hasta el 15-20 por ciento) de todos los cánceres de mama. Se denomina así porque las células tumorales carecen de receptores para estrógeno y progesterona, y no expresan la proteína HER2. Esta ausencia de blancos moleculares clásicos limita las opciones terapéuticas específicas: a diferencia de otros subtipos, no responde a terapias hormonales ni a fármacos anti-HER2, por lo que el tratamiento se basa principalmente en quimioterapia, cirugía y radioterapia, con pronóstico generalmente más desfavorable y mayor riesgo de metástasis y recurrencia.
En este contexto, un equipo de especialistas del CONICET logró identificar un posible blanco terapéutico en modelos experimentales que reproducen características del cáncer de mama triple negativo. El trabajo, publicado en la revista científica Frontiers in Immunology, demuestra que bloquear el receptor de histamina H4 (H4R) —una proteína presente en la membrana de las células tumorales— reduce la capacidad de estas para proliferar y migrar, un proceso clave en el desarrollo de metástasis, al tiempo que potencia la respuesta del sistema inmunitario contra el tumor.
“En conjunto, nuestros resultados indican que la activación del receptor H4R puede contribuir al comportamiento de este tipo de tumor y a la respuesta inmunitaria frente a él. Estos resultados son preclínicos y fueron obtenidos en un modelo experimental de cáncer de mama, por lo que constituyen una base para seguir investigando si este mecanismo podría tener relevancia en tumores humanos”, afirma Mónica Vermeulen, líder del estudio, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Células Presentadoras de Antígeno (CPA) y Respuesta Inflamatoria en el Instituto de Medicina Experimental (IMEX, CONICET-Academia Nacional de Medicina).La histamina, una molécula presente en prácticamente todos los tejidos, es conocida por su rol en las reacciones alérgicas, la inflamación, el sistema nervioso y la secreción de ácido gástrico. Actúa a través de cuatro receptores (H1R, H2R, H3R y H4R). El H4R se encuentra en muchos tumores de mama triple negativo y ha sido objeto de estudio por su posible implicación en la progresión tumoral y la inmunomodulación.
Los investigadores utilizaron la línea celular murina 4T1, un modelo que reproduce características del cáncer de mama triple negativo. Al bloquear farmacológicamente el H4R con el antagonista específico JNJ-7777120 (JNJ), impidiendo su unión con la histamina, observaron una disminución en la proliferación y migración de las células tumorales.
En estudios in vivo, administraron el compuesto junto con las células tumorales a ratones sanos e inmunocompetentes. Tras una semana, los animales tratados desarrollaron masas tumorales significativamente menores. Además, se registraron cambios inmunitarios favorables: mayor producción de interferón gamma (una proteína clave que activa el sistema inmune), aumento de la proliferación de linfocitos T, disminución de TIM-3 (un marcador asociado al agotamiento de estas células) y mayor infiltración de linfocitos CD8+, con capacidad para eliminar células tumorales.
“Esto sugiere que la activación de H4R por la histamina podría favorecer mecanismos que permiten a las células tumorales evadir la respuesta inmunitaria”, destaca Vermeulen. La hipótesis del equipo es que, además del efecto antiproliferativo directo sobre las células tumorales, el bloqueo del receptor induce cambios que mejoran la respuesta inmunitaria.
Ramiro Vázquez, primer autor del trabajo e investigador del CONICET en el grupo de Vermeulen, subraya la importancia de caracterizar los subtipos de cáncer de mama según la presencia de receptores hormonales y HER2, ya que esta información permite seleccionar tratamientos más precisos.
Los resultados, aunque alentadores, son preclínicos. “Son resultados alentadores que requieren estudios adicionales para determinar si pueden reproducirse en muestras humanas de pacientes con cáncer de mama triple negativo y, eventualmente, evaluar cuál sería la forma adecuada y segura de bloquear el receptor H4R”, advierte Vermeulen.
PERSPECTIVAS MÁS AMPLIAS
La línea de investigación podría extenderse a otros tumores en los que se ha observado participación de la histamina y sus receptores, como el cáncer de colon, páncreas, carcinoma hepático, cáncer de ovario y melanoma. “Esto abre la posibilidad de estudiar si el receptor H4R podría constituir un blanco terapéutico común en distintos tipos de tumores”, concluye Vermeulen.
