La enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. Aunque la mayor esperanza de vida de las mujeres explica una parte importante de esta disparidad, crecen las evidencias de que factores biológicos específicos aumentan su vulnerabilidad. Un estudio reciente, liderado por investigadores del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), identifica un mecanismo clave: la activación excesiva de la señalización por interferón en el cerebro femenino.
La señalización por interferón constituye uno de los principales mecanismos de defensa del organismo frente a infecciones víricas. Sin embargo, cuando se activa de forma persistente, puede promover procesos inflamatorios crónicos perjudiciales para las neuronas. Los resultados del trabajo, publicados en la revista Journal of Neuroinflammation, sugieren que esta vía inmunitaria se activa con mayor intensidad en las mujeres con Alzheimer, contribuyendo a una mayor inflamación cerebral, alteraciones neuronales y deterioro cognitivo.
José P. López-Atalaya, investigador del CSIC y líder del estudio, explica: “Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres enfermas y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva”.
El equipo analizó muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer y encontró que los genes asociados a la respuesta por interferón estaban significativamente más activados en mujeres que en hombres, incluso cuando ambos grupos presentaban un grado similar de patología cerebral (como carga amiloide o estadio de Braak). Esta diferencia no se observaba en cerebros de personas sin la enfermedad, lo que indica que se activa específicamente en el contexto de la patología.
Estos hallazgos se confirmaron en modelos animales (ratones APP/PS1). Las hembras mostraron una respuesta por interferón más intensa, mayor inflamación cerebral y peores alteraciones en marcadores de daño neuronal en comparación con los machos. Mediante secuenciación de ARN de célula única, los investigadores identificaron a la microglía —las células inmunitarias residentes del cerebro— como el principal foco de esta activación.
“Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, afirma Verónica López López, primera autora del estudio.
Para determinar si esta vía es causa o mera consecuencia de la enfermedad, los científicos realizaron experimentos funcionales. Activar artificialmente la señalización por interferón fue suficiente para generar inflamación cerebral y alteraciones similares a las del Alzheimer, especialmente en circuitos relacionados con la memoria. Además, potenciar esta respuesta específicamente en la microglía agravó la neuroinflamación y la neurodegeneración.
En cambio, bloquear farmacológicamente la vía mediante la inhibición de la proteína STING (una molécula clave en la activación del interferón) redujo la neuroinflamación, atenuó las alteraciones neuropatológicas y mejoró el rendimiento en pruebas de memoria espacial en las hembras del modelo animal.
“Estos resultados apoyan la idea de que la modulación farmacológica de la señalización por interferón podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en la enfermedad de Alzheimer”, concluye López-Atalaya.
Las mujeres representan cerca de dos tercios de los casos de Alzheimer en todo el mundo. Aunque la longevidad es un factor clave, estudios previos ya apuntaban a diferencias hormonales (como los cambios posmenopáusicos), genéticas y en la respuesta inmune entre sexos. Este trabajo aporta un mecanismo molecular concreto que podría explicar, al menos en parte, la mayor progresión y severidad de la enfermedad en mujeres.
