Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y del Centro Oncológico UPMC Hillman (EE.UU.) han descubierto un mecanismo hasta ahora desconocido que explica cómo ciertos cánceres agresivos logran mantener su crecimiento ilimitado. El estudio, publicado en la revista Nature, revela que en tumores que usan el mecanismo de alargamiento alternativo de los telómeros (ALT), secuencias de ADN centromérico se insertan cerca de los telómeros, rompiendo una regla fundamental de la organización cromosómica.
Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas, mientras que los centrómeros actúan como “anclajes” en la región central para garantizar una correcta división celular. Tradicionalmente, se consideraba que estas dos regiones debían permanecer estrictamente separadas, ya que cualquier interacción sería perjudicial para la célula. Sin embargo, en células cancerosas ALT esto no solo ocurre, sino que parece ser una estrategia adaptativa.
“Esto es algo que nadie esperaba. Son dos partes del cromosoma que nunca deberían interactuar”, afirma el líder del estudio, Roderick O’Sullivan, catedrático de Farmacología y Biología Química en la Universidad de Pittsburgh. “No es solo biología interesante, sino que nos dice algo fundamental sobre los tumores ALT”, añadió en declaraciones al portal SINC.
El equipo identificó inserciones de ADN centromérico (incluyendo repeticiones α-satélite y cajas CENP-B) muy cerca de los telómeros en líneas celulares ALT y, lo más importante, en tumores reales de pacientes, especialmente en neuroblastomas pediátricos que utilizan este mecanismo. Mediante microscopía, secuenciación de larga lectura y análisis epigenéticos (como DiMeLo-seq), observaron “huellas” de cromatina centromérica (con nucleosomas de CENP-A) en los telómeros.
“La mayor sorpresa fue que esto estuviera ocurriendo para empezar”, explica O’Sullivan. “Se asumía que no podían producirse porque serían altamente perjudiciales”. Sin embargo, estos eventos no son anomalías aisladas: son recurrentes y funcionales. Las inserciones ayudan a reclutar proteínas centroméricas que estabilizan los telómeros en el contexto de ALT, permitiendo que las células cancerosas sigan dividiéndose sin depender de la telomerasa.
La coautora Yael Nechemia-Arbely destaca otro aspecto llamativo: “Resulta llamativo que la recombinación ilegítima entre secuencias de centrómero y telómero, que puede empezar como un error celular, esté siendo utilizada por las células cancerosas para adaptarse y sobrevivir”.
RELEVANCIA EN CÁNCERES PEDIÁTRICOS
El mecanismo ALT se presenta en aproximadamente el 5-10% de todos los cánceres, pero es especialmente frecuente en algunos tumores agresivos como ciertos neuroblastomas pediátricos, donde se asocia a mayor inestabilidad genómica y peor pronóstico. Los investigadores observaron más ADN “quimérico” (combinación de secuencias centroméricas y teloméricas) en estos tumores ALT comparado con otros.
Esta “firma” centrómero-telómero podría servir como biomarcador para identificar tumores que dependen de ALT, seguir su evolución y distinguirlos de aquellos que usan telomerasa. O’Sullivan es prudente: “No sabemos si esto llegará a ser un biomarcador, pero podría serlo”, siempre que se valide en grandes bases de datos genómicas. Su detección temprana podría indicar que una célula está adquiriendo el mecanismo ALT.
