Un equipo del Centro de Investigación del Cáncer (CIC), centro mixto del CSIC, la Universidad de Salamanca y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (FICUS), ha dado un paso decisivo en la lucha contra uno de los cánceres más letales: el de pulmón con mutaciones simultáneas en los genes KRAS y TP53.
El trabajo, publicado en la prestigiosa revista EMBO Molecular Medicine y reproducido por el portal SINC, demuestra que la proteína Capicua funciona como una barrera natural que impide la transformación maligna provocada por estas alteraciones genéticas. Cuando Capicua se pierde o deja de funcionar correctamente, los tumores no solo crecen sin control, sino que además desarrollan resistencia a los tratamientos dirigidos contra KRAS, hasta hace poco considerados “intratables”.
“Hemos descubierto que Capicua es mucho más que un actor secundario en la vía oncogénica de KRAS. Es una pieza clave que abre nuevas oportunidades para intervenir en fases muy tempranas de la enfermedad”, explica Matthias Drosten, jefe del laboratorio de Señalización Oncogénica en Cáncer de Pulmón del CIC y director del estudio. “Una vez que se pierde su función represora, el crecimiento tumoral se dispara y aparecen resistencias a fármacos que antes eran efectivos”.
Los investigadores han comprobado que los tumores pulmonares superan esta protección natural principalmente mediante ganancias en el número de copias del gen KRAS (amplificación génica). En ese contexto, la pérdida de Capicua contribuye directamente a la resistencia terapéutica.
El estudio, liderado por la investigadora predoctoral Irene Ballesteros-González como primera autora, utilizó modelos animales avanzados: ratones genéticamente modificados que reproducen fielmente las mutaciones observadas en pacientes humanos. Estos experimentos permitieron analizar de forma controlada el impacto de la pérdida de Capicua y testar nuevas combinaciones farmacológicas.
“Gracias a estos modelos hemos demostrado que la reactivación de Capicua, o el uso de inhibidores metabólicos específicos, puede volver a sensibilizar tumores que ya eran resistentes a los fármacos convencionales”, destaca Ballesteros-González.
El hallazgo tiene implicaciones clínicas inmediatas. La presencia o ausencia de función de Capicua podría servir como biomarcador para predecir qué pacientes desarrollarán resistencia y, por tanto, diseñar estrategias terapéuticas personalizadas desde el diagnóstico.
KRAS es uno de los oncogenes más frecuentes: está mutado en cerca del 30 % de todos los cánceres humanos y, en pulmón, aparece en aproximadamente uno de cada cuatro casos. Aunque en los últimos años se han aprobado inhibidores específicos de KRAS G12C, la mayoría de los tumores acaban resistiéndose.
