La inestabilidad cromosómica es una de las características más comunes en los tumores sólidos y se asocia tradicionalmente con una mayor agresividad y peor pronóstico. Durante décadas, los científicos han considerado que su principal rol en el cáncer consistía en impulsar la evolución genómica de los tumores: permitiendo que las células ganaran cromosomas con oncogenes o perdieran aquellos que contienen supresores tumorales. Sin embargo, un nuevo estudio liderado por el laboratorio de Marco Milán en el IRB Barcelona revela un mecanismo completamente distinto y sorprendente.
Publicado en la revista EMBO Reports, el trabajo demuestra que las células tumorales con un número incorrecto de cromosomas (aneuploidía) pueden entrar en un estado de senescencia y liberar señales que alteran drásticamente el comportamiento del tejido sano circundante. Estas células senescentes no solo impulsan el crecimiento e invasividad del tumor, sino que también inducen la muerte de células sanas vecinas, creando un bucle de retroalimentación que favorece la expansión tumoral.
Cuando una célula acumula un número anómalo de cromosomas, su equilibrio interno se rompe. Ante el estrés acumulado, muchas activan programas de respuesta que las llevan a la senescencia: un estado en el que dejan de proliferar, aumentan de tamaño y secretan una amplia variedad de moléculas (conocidas como SASP, por sus siglas en inglés). Aunque la senescencia es un mecanismo protector en contextos como la reparación de tejidos o la prevención de tumores incipientes, su persistencia crónica puede promover inflamación, envejecimiento y, como muestra este estudio, progresión tumoral.
El equipo de Milán utilizó Drosophila melanogaster (la mosca de la fruta) como modelo, un organismo que permite observar en vivo las interacciones entre células con inestabilidad cromosómica y su microentorno. Muchos de los fenómenos descritos —aneuploidía, senescencia y secreción de señales inflamatorias— se observan también en células de mamíferos, lo que hace los hallazgos relevantes para el cáncer humano.
“Lo que vemos es que el tumor no solo crece por sus propias alteraciones internas. También interacciona con el tejido sano que lo rodea, impide que sus células proliferen y, finalmente, las mata. Y ese proceso es necesario para que el tumor crezca más”, explica Marco Milán, investigador ICREA y jefe del Laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona.
UN BUCLE TUMOR-HUÉSPED QUE RECUERDA A LA “SUPERCOMPETENCIA”
Los investigadores identificaron varias moléculas secretadas por las células senescentes que actúan sobre las células normales vecinas. “Sabemos que el tumor necesita que estas células vecinas mueran para crecer más. Lo que todavía no sabemos con exactitud es por qué. Una posibilidad es que la muerte de estas células libere nutrientes, como aminoácidos u otros metabolitos, que el tumor puede aprovechar”, señala Kaustuv Ghosh, primer autor del estudio junto con Aishwarya Kunchur.
Este mecanismo recuerda fenómenos de “supercompetencia” celular, donde células “superfit” eliminan activamente a sus vecinas sanas para expandirse.
El laboratorio de Marco Milán lleva más de diez años estudiando el papel de la inestabilidad cromosómica en el cáncer. Trabajos previos ya habían mostrado cómo las células senescentes por aneuploidía secretan señales que promueven el crecimiento tumoral, la invasión y efectos sistémicos en el organismo. Este nuevo estudio añade una cuarta función clave: el daño directo al tejido sano vecino.
