Mientras la mayoría de los estudios sobre patógenos bacterianos se concentran en cómo estos microorganismos activan sus mecanismos de infección, un equipo argentino dio un giro al enfoque: investigó cómo la bacteria Brucella —causante de la brucelosis— decide “apagar” su arsenal de ataque en el momento preciso. Este “modo ahorro de energía” resulta clave para que el patógeno se multiplique sin alertar excesivamente al sistema inmune del huésped.
El trabajo, liderado por la investigadora del CONICET Ángeles Zorreguieta en el Laboratorio de Microbiología Molecular y Celular de la Fundación Instituto Leloir (FIL), y publicado recientemente en la revista Scientific Reports, identificó dos proteínas de la familia Fur —hasta entonces sin caracterizar funcionalmente en este contexto—: Mur y Fur4. Estas actúan como sensores intracelulares de metales esenciales como el hierro y el manganeso.
Cuando la bacteria Brucella ingresa a una célula del sistema inmune (como un macrófago), enfrenta un ambiente hostil: ácido, con escasos nutrientes y mecanismos de defensa activos. Para sobrevivir, produce factores de virulencia que le permiten evadir la degradación en lisosomas y establecerse en un compartimento seguro, el retículo endoplasmático. Una vez allí, la disponibilidad de metales aumenta, y es en ese punto donde Mur y Fur4 entran en acción: detectan el hierro o manganeso, se unen al ADN y reprimen la expresión de los genes responsables de esos factores de virulencia.
“La bacteria registra que ya está en un lugar favorable y pasa a modo ‘ahorro’: deja de gastar recursos en producir proteínas innecesarias y concentra sus esfuerzos en replicarse”, explica Rodrigo Sieira, investigador del CONICET y co-líder del estudio junto a Zorreguieta. El primer autor del artículo es el becario doctoral Gastón Amato, también integrante del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-FIL).
Los científicos utilizaron herramientas de bioinformática para detectar secuencias reguladoras similares a sitios de unión de factores Fur en regiones promotoras de genes de virulencia. Luego, en experimentos con cultivos bacterianos y cepas mutantes (sin Mur ni Fur4), confirmaron que estas proteínas desactivan los genes de virulencia específicamente en respuesta a la adición de metales. En las mutantes, los genes permanecen activos por más tiempo, lo que sugiere un gasto energético innecesario y una posible desventaja para la bacteria.
La brucelosis es una zoonosis de gran impacto en Argentina y el mundo: se transmite de animales infectados (principalmente bovinos, caprinos y porcinos) a humanos, causando fiebre, dolores de cabeza, sudoración excesiva, fatiga y debilidad. Afecta la producción ganadera y genera pérdidas económicas significativas. Se reportan alrededor de 500.000 casos humanos anuales a nivel global, con 2.400 millones de personas en riesgo. Aunque existen vacunas para vacas y cabras, no hay para cerdos ni para humanos.
“Este nexo entre la homeostasis de metales y la regulación de virulencia propone un mecanismo molecular de adaptación intracelular que podría ser explotado terapéuticamente”, destaca Sieira. El desafío futuro consiste en desarrollar moléculas que “engañen” a estos sensores: inducir un apagado prematuro de los genes de virulencia o impedir su activación inicial, lo que daría ventaja al sistema inmune del huésped para eliminar la infección antes de que se consolide.
