Un grupo de investigación de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) ha elaborado uno de los primeros mapas moleculares a resolución celular que detalla cómo el síndrome de Down (trisomía 21) altera el desarrollo del cerebro humano durante la etapa prenatal. Este atlas resuelve contradicciones históricas en el campo y abre la puerta a posibles estrategias terapéuticas futuras.
El estudio, publicado en la revista Science, analizó más de 100.000 núcleos de muestras de neocorteza prenatal humana procedentes de 26 donantes previamente genotipados, correspondientes a las semanas de gestación 13 a 23. Este es el único período en el que se generan todas las neuronas corticales que una persona conservará durante toda su vida.
Los resultados indican que el síndrome de Down perturba la secuencia normal de generación de neuronas en la corteza cerebral, produciendo desequilibrios en los tipos neuronales que podrían explicar diferencias posteriores en la cognición, el aprendizaje y el procesamiento sensorial.
UN NUEVO NIVEL DE DETALLE
“Hay un nuevo nivel de detalle que nunca antes había existido”, afirma Luis de la Torre-Ubieta, autor principal del estudio, profesor asistente de psiquiatría y ciencias bioconductuales en la UCLA y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre. “Por primera vez, podemos intentar comprender de manera sistemática lo que ocurre en el cerebro en desarrollo de las personas con síndrome de Down”.
Hasta ahora, la investigación sobre este trastorno se había centrado principalmente en el cerebro adulto y su relación con la neurodegeneración (la mayoría de las personas con síndrome de Down desarrollan enfermedad de Alzheimer antes de los 60 años). Aunque se conocían indicios claros de que se trata de una afección del desarrollo —como volúmenes cerebrales más pequeños visibles por resonancia magnética y diferencias cognitivas desde los 6-12 meses de edad—, faltaba un examen directo de cómo moldea la formación inicial del cerebro.
TECNOLOGÍA MULTIÓMICA DE NÚCLEO ÚNICO
Los investigadores emplearon una técnica avanzada de multiómica de núcleo único pareado, que mide simultáneamente la expresión génica y la accesibilidad de la cromatina en la misma célula. Esta última revela qué regiones del genoma están abiertas y activas (potenciadores y promotores), proporcionando una capa de información regulatoria más allá de la mera activación o desactivación de genes.
Al integrar ambos datos, el equipo reconstruyó no solo los tipos celulares presentes, sino también los programas reguladores que determinan su destino y cómo se alteran en el síndrome de Down. El análisis identificó un desajuste en el equilibrio entre distintos tipos neuronales, cambios en el metabolismo celular y alteraciones en la interacción entre la vasculatura y el sistema nervioso en desarrollo, factores que podrían acelerar o desregular la producción de neuronas.
La relevancia del trabajo trasciende el síndrome de Down. Los investigadores analizaron la coincidencia entre las alteraciones moleculares encontradas y marcadores genéticos de riesgo asociados a otras afecciones neurodesarrollativas y neuropsiquiátricas, como el autismo, la epilepsia y el retraso del desarrollo.
“El síndrome de Down podría servir de modelo para comprender la discapacidad intelectual y los trastornos neuropsiquiátricos en un sentido más amplio”, señala de la Torre-Ubieta. “También para descubrir la biología común que subyace a estas afecciones, ya que los mecanismos a menudo aún se desconocen”.
