Identificar qué células de un tumor van a generar metástasis sigue siendo uno de los mayores desafíos en oncología. Un estudio liderado por el laboratorio de Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad, dirigido por la investigadora Ángela Nieto en el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), ofrece una respuesta revolucionaria: esas células “peligrosas” ya pueden detectarse dentro del tumor primario de cáncer de mama.
El trabajo, publicado en Nature Communications, titulado “A hormetic transcriptional program coregulates invasion, proliferation and dormancy to define metastatic potential”, combina modelos genéticos de ratón con análisis de pacientes y demuestra que el potencial metastásico no surge por azar ni depende solo del microambiente del órgano lejano. Está “preprogramado” en un grupo concreto de células del tumor original, regulado por el gen Prrx1.
El “regulador maestro” que equilibra invasión, proliferación y letargoRaúl Jiménez Castaño, primer autor del estudio, explica: “Recientemente descubrimos que Prrx1 era crucial para la diseminación del cáncer y, gracias a este trabajo, ahora sabemos que no solo activa los programas que permiten a las células desprenderse del tumor primario, sino que también controla su capacidad de dividirse y formar metástasis o, por el contrario, entrar en un estado de letargo que puede durar años”.
Lo más sorprendente, según Ángela Nieto, es que la cantidad de Prrx1 determina el efecto sobre las células cancerosas. “Sin Prrx1, las células no se diseminan; con niveles muy altos, se diseminan masivamente, pero pierden la capacidad de anidar y crecer en otros órganos. Solo cuando presentan niveles intermedios alcanzan un equilibrio óptimo entre movilidad y crecimiento”, afirma la investigadora.
Este comportamiento sigue un patrón hormético (no lineal): niveles intermedios de Prrx1 optimizan la combinación de invasión y proliferación, convirtiendo a esas células en las más peligrosas clínicamente. Niveles altos activan genes de letargo (como Gas6, Mme y Ogn) y reprimen ciclínas y proliferación (Ccnd1/2, Cdkn2a/b/c). Este hallazgo resuelve una paradoja clásica: las células muy invasivas no siempre metastatizan, y las más proliferativas tampoco siempre lo hacen.
MÉTODOS DE VANGUARDIA PARA “VER” EL TUMOR EN 3D
El equipo utilizó:
-Modelos genéticos de ratón (MMTV-PyMT con knockout condicional de Prrx1).
-Análisis de célula única (scRNA-seq).
-Estudios de cromatina (ATAC-seq).
-Transcriptómica espacial, que permite observar en el tejido real cómo las células se organizan en el borde invasivo del tumor.
El análisis bioinformático de miles de células fue liderado por Nitin Narwade. Además, en colaboración con Gema Moreno-Bueno (Universidad Autónoma de Madrid y Fundación MD Anderson Cancer Center España), se validaron los patrones de expresión de PRRX1 en muestras de pacientes con cáncer de mama, confirmando la relevancia clínica.
Los resultados abren dos vías prometedoras:
-Mejor clasificación de pacientes: combinando firmas de invasión y proliferación reguladas por Prrx1 se puede predecir con mayor precisión el riesgo de metástasis.
-Nuevas estrategias terapéuticas: impedir que las células alcancen ese “estado óptimo” intermedio de Prrx1 podría bloquear la metástasis antes de que ocurra.
La metástasis sigue siendo la principal causa de mortalidad por cáncer. Este trabajo, que se suma a dos décadas de investigación del laboratorio de Nieto sobre la transición epitelio-mesenquimal (EMT), demuestra que la capacidad metastásica se decide temprano y dentro del tumor primario.
