Una mutación genética que permite a animales como los yaks y los antílopes tibetanos sobrevivir en altitudes extremas con muy poco oxígeno podría convertirse en la base de nuevos tratamientos para reparar el daño en el sistema nervioso central. El descubrimiento, liderado por investigadores del Hospital Songjiang afiliado a la Universidad Jiao Tong de Shanghái (China), se publica este mes en la prestigiosa revista Neuron, del grupo Cell Press.
El estudio identifica una vía biológica natural que favorece la regeneración de la mielina tras una lesión nerviosa. Esta capa protectora que envuelve las fibras nerviosas es esencial para la transmisión eficiente de los impulsos eléctricos en el cerebro y la médula espinal. Su deterioro está implicado en enfermedades como la parálisis cerebral (causada por falta de oxígeno durante el desarrollo cerebral) y la esclerosis múltiple, donde el sistema inmunitario ataca la mielina. También se asocia al envejecimiento y a trastornos vasculares cerebrales que contribuyen a la demencia.
“La evolución es un gran regalo de la naturaleza, que proporciona una gran diversidad de genes que ayudan a los organismos a adaptarse a distintos entornos”, afirma el autor principal, Liang Zhang, del Hospital Songjiang. “Todavía queda mucho por aprender de las adaptaciones genéticas que aparecen de forma natural”.
LA MUTACIÓN RETSAT Y LA ADAPTACIÓN A LA HIPOXIA
Trabajos previos ya habían identificado que especies que habitan la meseta tibetana —a una altitud media de unos 4.500 metros— presentan una mutación específica en el gen Retsat (también conocido como retinol saturasa). Los científicos sospechaban que esta variante (Q247R) ayuda a mantener la función cerebral a pesar de los niveles crónicamente bajos de oxígeno.
Para comprobarlo, el equipo expuso ratones recién nacidos a condiciones de hipoxia equivalentes a altitudes superiores a los 4.000 metros durante aproximadamente una semana. Los animales que portaban la mutación en Retsat mostraron mejores resultados en pruebas de aprendizaje, memoria y comportamiento social que los ratones con la versión estándar del gen. Además, los análisis cerebrales revelaron niveles significativamente mayores de mielina alrededor de sus fibras nerviosas.
REGENERACIÓN MÁS RÁPIDA Y COMPLETA
A continuación, los investigadores evaluaron si esta misma mutación podía reparar daños en la mielina similares a los observados en la esclerosis múltiple. En los ratones portadores de la variante Retsat, la mielina se regeneró más rápido y de forma más completa tras la lesión inducida. En las zonas dañadas apareció además un mayor número de oligodendrocitos maduros, las células especializadas en producir y mantener la mielina.
Los experimentos revelaron el mecanismo molecular: los ratones con la mutación generaban niveles más altos de ATDR (un metabolito derivado de la vitamina A) en el cerebro. La variante Retsat aumenta la actividad enzimática que convierte la vitamina A en estos compuestos, lo que favorece la producción y maduración de los oligodendrocitos.
Cuando los científicos administraron directamente ATDR a ratones con un modelo de enfermedad similar a la esclerosis múltiple, la gravedad de los síntomas disminuyó notablemente y los animales recuperaron parte de su función motora.
UNA NUEVA VÍA TERAPÉUTICA NATURAL
“Los tratamientos actuales para la esclerosis múltiple se centran principalmente en suprimir la actividad del sistema inmunitario”, explica Liang Zhang. “El ATDR es una molécula que todos tenemos en el organismo. Nuestros resultados indican que podría existir otra vía terapéutica basada en moléculas naturales para tratar enfermedades relacionadas con el daño de la mielina”.
Los autores destacan que esta vía actúa de forma no celular autónoma: las neuronas producen el metabolito que actúa como señal paracrina sobre las células precursoras de oligodendrocitos, activando la vía RXR-γ y promoviendo su diferenciación y producción de mielina.
Aunque aún es pronto para aplicaciones clínicas en humanos, el estudio abre la puerta a desarrollar fármacos que imiten o potencien esta vía natural de regeneración. Los investigadores ya están explorando formas de modular farmacológicamente el metabolismo de la vitamina A para favorecer la reparación de la mielina en pacientes con parálisis cerebral, esclerosis múltiple u otras patologías desmielinizantes.
