Un equipo internacional liderado por científicos del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Gotinga ha revelado un nuevo mecanismo celular que permite a las células deshacerse de proteínas defectuosas o dañadas sin necesidad de consumir energía ni aplicar la clásica «etiqueta» de ubiquitina. El hallazgo, publicado en la revista Science Advances y reproducido por el portal SINC, representa un avance significativo en la comprensión de la proteostasis —el delicado equilibrio entre producción y degradación de proteínas— y apunta a nuevas estrategias terapéuticas para patologías donde la acumulación de proteínas tóxicas es un factor clave.
La funcionalidad celular depende en gran medida de mantener este equilibrio proteico. Cuando una proteína se daña, las chaperonas moleculares (como Hsp70) y sus cochaperonas actúan como guardianes: intentan repararla recuperando su estructura tridimensional correcta o, si no es posible, la dirigen hacia el proteasoma, la principal maquinaria de reciclaje celular.
Hasta ahora, se consideraba imprescindible que las proteínas defectuosas fueran marcadas con ubiquitina —una pequeña proteína que funciona como señal de «basura celular»— para ser reconocidas y procesadas por el proteasoma. Este proceso clásico consume ATP, la molécula energética que impulsa la maquinaria para desdoblar e introducir las proteínas en la cámara degradativa del proteasoma.
El nuevo estudio, sin embargo, describe una vía completamente diferente. Los investigadores han demostrado, mediante estructuras de alta resolución obtenidas por criomicroscopía electrónica, que la cochaperona Bag1 —cuando forma un complejo con la chaperona Hsp70— induce importantes cambios conformacionales en el proteasoma. Estos cambios abren una entrada directa a la cámara catalítica, permitiendo la transferencia y degradación eficiente de proteínas dañadas sin requerir ni ubiquitina ni hidrólisis de ATP.
“La cochaperona Bag1 no solo actúa como puente entre Hsp70 y el proteasoma, sino que provoca una remodelación estructural en el proteasoma que facilita la entrada directa de la proteína sustrato”, explica Jorge Cuéllar, investigador del CNB-CSIC y uno de los responsables del trabajo.
José María Valpuesta, también investigador del CNB-CSIC y codirector del estudio, añade: “En condiciones de estrés celular, es posible que Bag1 se regule al alza —de forma similar a lo que ocurre con Hsp70— para favorecer la eliminación rápida de proteínas amiloides sin gasto energético adicional. Análisis preliminares sugieren que este mecanismo podría estar especialmente asociado a la degradación de agregados amiloides, y se sabe que Bag1 protege a las neuronas de la toxicidad de estas proteínas”.
Las implicaciones terapéuticas son especialmente relevantes para enfermedades neurodegenerativas —como Alzheimer, Parkinson o ELA—, donde la acumulación de proteínas tóxicas (amiloides o tau) es un rasgo patológico central, y también para ciertos cánceres, en los que proteínas que promueven el crecimiento tumoral deben ser eliminadas de forma selectiva.
Los autores proponen que este descubrimiento podría inspirar una nueva generación de fármacos, análogos a los PROTACs (moléculas que inducen degradación proteica dirigida), pero basados en Bag1. Estos hipotéticos compuestos, denominados provisionalmente BagTACs, dirigirían proteínas patológicas al proteasoma de manera simplificada, sin depender del complejo sistema ubiquitina-ATP.
