Un nuevo estudio liderado por la Universidad Pompeu Fabra (UPF) revela un mecanismo sofisticado mediante el cual los coronavirus no solo utilizan las células humanas que infectan, sino que las modifican activamente para optimizar la producción de proteínas virales y propagarse con mayor rapidez. La investigación, publicada en la revista Nature Communications, identifica a las enzimas que modifican los ARN de transferencia (ARNt) como elementos clave en este proceso y propone estas enzimas como una prometedora terapia para el desarrollo de antivirales de amplio espectro contra diversos coronavirus.
Los coronavirus representan una amenaza persistente para la salud global debido a su capacidad para generar variantes capaces de saltar de reservorios animales a humanos. En los últimos 25 años hemos enfrentado tres grandes brotes: el SARS-CoV-1 en 2002, el MERS en 2012 y el SARS-CoV-2 en 2019, este último responsable de una pandemia con más de 7 millones de muertes confirmadas. “Los coronavirus son muy peligrosos por su capacidad de generar nuevas variantes capaces de infectar a humanos tras circular en reservorios animales”, explica Juana Díez, directora del Grupo de Investigación en Virología Molecular de la UPF y líder del trabajo. “Actualmente no disponemos de ningún fármaco antiviral de amplio espectro eficaz contra ellos. Cuando emerja un nuevo coronavirus —un escenario muy probable según la comunidad científica—, nos encontraríamos en una situación similar a finales de 2019”.
El hallazgo surge de una paradoja aparente: los genomas de los coronavirus están enriquecidos en codones subóptimos (especialmente terminados en A y U), que requieren ARNt presentes en baja concentración en las células humanas sanas. “Curiosamente, los coronavirus necesitan unos ARNt que están en baja concentración en las células. Por eso nos preguntamos: ¿cómo puede un virus propagarse tan deprisa dentro de una célula donde no abundan los ARNt que necesita para fabricar sus proteínas virales?”, señala Elena Muscolino, primera autora del estudio.
La respuesta radica en la respuesta al estrés que genera la propia infección viral. El trabajo demuestra que tanto el SARS-CoV-2 (asociado a infecciones graves) como el HCoV-OC43 (causante de resfriados leves) inducen daños en el ADN y estrés oxidativo, lo que activa enzimas celulares que modifican químicamente cuatro tipos específicos de ARNt: inosina (I), queuosina (Q), 5-metilcarboximetiluridina/5-metilcarboximetil-2-tiouridina (mcm⁵U/mcm⁵s²U) y 5-metilcitidina/5-formilcitidina (m⁵C/f⁵C). Estas modificaciones reprograman la maquinaria de traducción celular, desviándola de la producción de proteínas propias hacia la síntesis de proteínas de respuesta al estrés… y, convenientemente, también de proteínas virales, ya que ambos tipos comparten preferencias por los mismos ARNt modificados.
“Los coronavirus han aprovechado esta situación, ya que para fabricar proteínas de respuesta al estrés se necesitan los mismos ARNt que necesitan los coronavirus para fabricar sus proteínas virales”, detalla Mireia Puig, coautora del trabajo. De este modo, el virus no necesita construir nueva maquinaria: simplemente altera la existente para acelerarla. “Como los cambios en los ARNt son modificaciones de la maquinaria que ya tiene la célula y no generación de nuevas ‘piezas celulares’, la producción de proteínas virales se da rápidamente y los coronavirus pueden propagarse muy deprisa”, añade Muscolino.
Experimentos de inhibición (mediante siRNA) de enzimas clave como ELP3, QTRT1 y NSUN2 mostraron una reducción significativa en la producción de proteínas virales, confirmando su rol esencial. Esta estrategia parece común a distintos coronavirus, independientemente de su gravedad.
“La enzima de modificación de los ARNt es una candidata que promete para desarrollar antivirales de amplio espectro capaces de frenar la propagación de los coronavirus”, concluye Juana Díez. Un fármaco dirigido a estas enzimas podría contener infecciones por nuevos coronavirus desde sus fases iniciales, limitar su expansión y prevenir la emergencia de pandemias.
