La síntesis de nucleótidos, componentes esenciales del ADN y el ARN, es un proceso clave para la división y el crecimiento celular. En las células animales, este mecanismo depende en gran medida de las mitocondrias, que no solo generan energía mediante la respiración celular, sino que también influyen en rutas metabólicas fundamentales.
Cuando la cadena respiratoria mitocondrial falla —como ocurre en enfermedades mitocondriales raras o en algunos cánceres—, las células pierden su capacidad de proliferar de manera eficiente. Sin embargo, un estudio reciente publicado en la revista Nature Metabolism revela que esta dependencia no es irreversible.
Un equipo internacional, liderado por José Antonio Enríquez, jefe del grupo GENOXPHOS del CNIC y miembro del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), ha logrado desacoplar experimentalmente la síntesis de nucleótidos del funcionamiento mitocondrial. Para ello, utilizaron una herramienta genética denominada ScURA, derivada de la levadura Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería), ya disponible para la comunidad científica.
Inspirados en la capacidad de ciertas levaduras para sobrevivir sin oxígeno mediante rutas metabólicas alternativas, los investigadores identificaron en S. cerevisiae una enzima (codificada por el gen URA1, denominado ScURA) que sostiene la síntesis de nucleótidos sin depender de la respiración mitocondrial. Esta enzima utiliza fumarato —un metabolito procedente de los nutrientes— como aceptor de electrones en lugar de oxígeno o ubiquinona.
El equipo extrajo el gen ScURA del genoma de la levadura y lo insertó en células humanas. A diferencia de la enzima humana equivalente (DHODH), que está anclada en la membrana mitocondrial y acoplada a la cadena respiratoria, ScURA actúa en el citosol y emplea una vía alternativa.
Los resultados fueron contundentes: las células humanas modificadas con ScURA mantuvieron la producción de ADN y ARN incluso cuando se bloqueaba la cadena respiratoria mitocondrial. En modelos de células enfermas —que normalmente requieren suplementación con uridina para crecer en cultivo—, la expresión de ScURA permitió su proliferación en condiciones estándar, como si fueran células sanas.
“La mitocondria no solo produce energía; también condiciona procesos básicos como la síntesis de ADN”, explica José Antonio Enríquez, autor senior del estudio. “Nuestro trabajo demuestra que, si proporcionamos a la célula una vía alternativa para fabricar nucleótidos, es posible sostener la proliferación celular incluso cuando la respiración mitocondrial falla”.
Además, ScURA mejora la eficiencia en el uso de nutrientes sin alterar otras funciones celulares esenciales. Esta herramienta permite separar claramente los efectos directos de la disfunción mitocondrial en la síntesis de nucleótidos de otros cambios metabólicos secundarios, según destaca el primer autor, Andrea Curtabbi, investigador del CNIC.
Las enfermedades mitocondriales son patologías graves, a menudo sin tratamiento efectivo, en las que los fallos en la respiración impiden funciones celulares básicas. El estudio rescata la proliferación en varios modelos experimentales de estas enfermedades, incluidas mutaciones graves en complejos de la cadena respiratoria.
Los autores subrayan el potencial para comprender mejor el rol de las mitocondrias en enfermedades raras y en cáncer, donde alteraciones metabólicas similares limitan el crecimiento tumoral o celular. “Identificar qué procesos metabólicos son realmente limitantes cuando falla la respiración mitocondrial es clave para diseñar estrategias terapéuticas más precisas”, concluye Enríquez.
