En España se diagnostican cada año más de 10.300 casos de cáncer de páncreas, uno de los tumores más agresivos y letales del organismo. La mayoría de los diagnósticos se realizan en fases avanzadas, y la escasez de tratamientos efectivos resulta en una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10 %. Durante décadas, los progresos en su abordaje terapéutico han sido mínimos, limitados principalmente a la quimioterapia convencional. Sin embargo, la investigación científica está experimentando un impulso significativo, y un nuevo estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) podría marcar un punto de inflexión.
El equipo liderado por Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental del CNIO y pionero en el estudio del oncogén KRAS —mutado en cerca del 90% de los casos de adenocarcinoma ductal de páncreas, el tipo más frecuente—, ha logrado resultados sin precedentes en modelos animales. Según el trabajo publicado en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), una terapia combinada de tres fármacos consigue la regresión completa y duradera de tumores pancreáticos en ratones, sin que se desarrollen resistencias y con una toxicidad muy baja.
El estudio, en el que Carmen Guerra figura como coautora principal y Vasiliki Liaki y Sara Barrambana como primeras autoras, aborda precisamente el principal obstáculo actual: la rápida aparición de resistencias a los inhibidores de KRAS. Aunque desde 2021 existen fármacos dirigidos contra esta proteína que representan un avance respecto a los tratamientos tradicionales, su beneficio es limitado porque los tumores evolucionan y escapan al bloqueo en pocos meses.
La estrategia del grupo del CNIO consiste en atacar la vía de señalización de KRAS en múltiples puntos simultáneamente, en lugar de inhibir solo uno. Como explican los autores, es mucho más difícil que una estructura colapse si se fija en varios lugares a la vez. En experimentos genéticos previos, la eliminación de tres componentes clave de esta ruta provocó la desaparición permanente de los tumores en ratones.
Para traducir este concepto a un tratamiento farmacológico, los investigadores combinaron tres agentes: daraxonrasib (un inhibidor selectivo de KRAS en fase experimental), afatinib (un fármaco ya aprobado para ciertos adenocarcinomas de pulmón que bloquea la familia EGFR/HER2) y SD36 (un degradador selectivo de la proteína STAT3, que contribuye a la supervivencia tumoral y a las resistencias).
Esta triple combinación se probó en tres modelos diferentes de adenocarcinoma ductal de páncreas en ratones, incluyendo implantes ortotópicos que reproducen fielmente el entorno tumoral humano. En todos los casos, se observó una regresión significativa y sostenida de los tumores, con desaparición completa en muchos animales y sin evidencia de recaída ni resistencia durante periodos de seguimiento prolongados (más de 200 días en algunos experimentos). Además, el tratamiento fue bien tolerado, sin toxicidades significativas.
“Este estudio describe una terapia triple combinada que induce la regresión robusta de modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas y evita la aparición de resistencias. Esta triple combinación es bien tolerada en ratones”, destacan los autores en el artículo de PNAS.A pesar del entusiasmo que generan estos resultados —los más prometedores obtenidos hasta ahora en modelos preclínicos para este tumor—, Mariano Barbacid advierte cautela. “Es importante entender que, si bien nunca se habían obtenido resultados experimentales como los aquí descritos, todavía no estamos en condiciones de llevar a cabo ensayos clínicos con la triple terapia”, explica el investigador. Optimizar la combinación para su uso en pacientes requerirá más trabajo, incluyendo ajustes de dosis, evaluación de interacciones y estudios de seguridad adicionales.
“Estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes en un futuro no muy lejano”, concluyen los autores.