Un exhaustivo estudio liderado por investigadores de la Universidad Johns Hopkins (Estados Unidos) ha proporcionado datos clave para entender uno de los grandes misterios de la reproducción humana: por qué menos de la mitad de las concepciones llegan a buen término. El trabajo, basado en el análisis genético de casi 140.000 embriones obtenidos mediante fecundación in vitro (FIV), ha identificado con un nivel de detalle inédito cómo ciertas variantes comunes en el ADN materno aumentan el riesgo de pérdida del embarazo.
Publicado en la revista Nature, el estudio establece conexiones sólidas entre variaciones específicas en genes de la madre y la mayor probabilidad de que los embriones presenten anomalías cromosómicas incompatibles con el desarrollo.
“Este trabajo proporciona la evidencia más clara hasta la fecha de las vías moleculares a través de las cuales surge un riesgo variable de errores cromosómicos en humanos”, explica Rajiv McCoy, biólogo computacional de Johns Hopkins y coautor principal del estudio, especializado en genética de la reproducción humana. “Los resultados profundizan nuestra comprensión de las primeras etapas del desarrollo humano y abren la puerta a futuros avances en genética reproductiva y atención a la fertilidad”.
La pérdida del embarazo es un fenómeno muy frecuente en la especie humana. Alrededor del 15 % de los embarazos clínicamente reconocidos terminan en aborto espontáneo, a lo que se suman numerosas concepciones que se pierden en fases muy tempranas, sin llegar a detectarse. La causa principal de estas pérdidas son los errores en el número de cromosomas, conocidos como aneuploidías. El síndrome de Down (trisomía 21) es uno de los pocos casos en los que una alteración de este tipo permite la supervivencia.
La mayoría de estos errores cromosómicos se originan en el óvulo y su incidencia aumenta notablemente con la edad materna. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro cómo otros factores genéticos, independientes de la edad, podían predisponer a la producción de óvulos con un número anormal de cromosomas.
Para responder a esta pregunta, el equipo requirió analizar datos genéticos masivos de embriones antes de que ocurriera la pérdida, junto con la información genética de sus progenitores. “Se trata de un rasgo muy ligado a la supervivencia y al éxito reproductivo, por lo que la evolución solo permite que las diferencias genéticas con efectos pequeños sean comunes en la población”, señala McCoy. “Necesitas muestras enormes para poder detectar esos efectos sutiles”.
Codirigido por los primeros autores Sara Carioscia (estudiante de doctorado) y Arjun Biddanda (investigador posdoctoral), el estudio examinó datos de una empresa especializada en la evaluación de embriones de FIV. En total, se analizaron 139.000 embriones procedentes de 23.000 parejas. Los investigadores desarrollaron herramientas informáticas específicas para identificar patrones en este vasto conjunto de datos.
“El tamaño de la muestra nos dio la escala y la resolución necesarias para descubrir algunas de las primeras asociaciones bien caracterizadas entre el ADN de la madre y su riesgo de producir embriones que no sobrevivirán”, destaca McCoy.
Las asociaciones más fuertes se observaron en genes que regulan el apareamiento, la recombinación y la cohesión de los cromosomas durante la formación del óvulo. Entre ellos destaca el gen SMC1B, que forma parte de una estructura en forma de anillo esencial para unir y segregar correctamente los cromosomas. Estas estructuras se deterioran con la edad, lo que explica en parte el aumento de riesgos en mujeres mayores.
“Este hallazgo es especialmente convincente porque los genes que han surgido en nuestro estudio en humanos son exactamente los mismos que los biólogos experimentales han descrito durante décadas como críticos para la recombinación y la cohesión cromosómica en organismos modelo como ratones y gusanos”, afirma McCoy.
De manera notable, las mismas variantes genéticas que elevan el riesgo de pérdida del embarazo también influyen en la recombinación meiótica, el proceso de intercambio genético que genera diversidad en óvulos y espermatozoides. La meiosis en las mujeres comienza durante el desarrollo fetal y queda en pausa durante décadas hasta la ovulación. Durante esa larga interrupción, fallos en la maquinaria de cohesión pueden provocar separaciones prematuras de cromosomas, resultando en aneuploidías al reanudarse el proceso.
“Nuestros resultados demuestran que las diferencias heredadas en estos procesos meióticos contribuyen a la variación natural del riesgo de aneuploidía y de pérdida del embarazo”, resume McCoy.
Aunque se han identificado genes clave asociados a este problema, predecir el riesgo individual sigue siendo complejo. Las variantes genéticas comunes tienen efectos pequeños en comparación con factores como la edad materna o el entorno. No obstante, estos genes se perfilan como posibles dianas para el desarrollo futuro de fármacos que podrían reducir el riesgo de pérdida gestacional.