Un equipo internacional de investigadores, liderado por especialistas del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA) junto a colegas de la Universidad Rice en Estados Unidos, ha logrado un avance significativo en el estudio de las proteínas, las moléculas fundamentales que sustentan prácticamente todos los procesos de la vida.
Las proteínas, formadas por cadenas lineales de aminoácidos, se pliegan en estructuras tridimensionales precisas que les permiten cumplir funciones esenciales: catalizar reacciones químicas, regular la expresión genética, facilitar la comunicación celular, mantener la estructura celular y mucho más. Alteraciones en su forma o función están asociadas a enfermedades graves como el cáncer, patologías neurodegenerativas y otras condiciones médicas. Por ello, comprender los principios que rigen su evolución, estabilidad y actividad funcional es clave para desarrollar nuevos tratamientos y aplicaciones biotecnológicas.
Hasta ahora, la ciencia había centrado su atención en la energía de plegado, el factor físico que determina la estabilidad estructural de una proteína y su capacidad para adoptar la conformación correcta. Sin embargo, este nuevo estudio revela la existencia de un componente adicional, denominado “energía oscura”, que distingue entre lo que una proteína necesita para plegarse correctamente y lo que requiere para desempeñar su función biológica de manera efectiva.
La analogía con la cosmología es directa: así como la “energía oscura” impulsa la expansión acelerada del universo sin que se conozca completamente su naturaleza, en el “universo de las proteínas” esta energía misteriosa refleja las restricciones impuestas por la selección natural a lo largo de la evolución para preservar funciones críticas.
Diego Ferreiro, investigador del CONICET y codirector del Laboratorio de Fisiología de Proteínas en el IQUIBICEN, explicó: “Identificamos una energía que, a diferencia de la requerida para el plegado y la estabilidad, es clave para que las proteínas cumplan sus funciones y está definida por la presión de selección evolutiva”.
El trabajo, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos, combina técnicas experimentales de alto rendimiento, modelos computacionales avanzados y herramientas de inteligencia artificial aplicadas al análisis evolutivo, estructural y funcional de las proteínas.
Los autores midieron dos tipos principales de energía: la energía de plegado (relacionada con la estabilidad estructural) y la energía evolutiva (vinculada a los cambios conservados por selección natural para mantener funciones esenciales). La “energía oscura” surge precisamente como la diferencia entre ambas: representa aquellas restricciones evolutivas que no se explican solo por la necesidad de estabilidad, sino por la presión para conservar sitios funcionales clave.
Ezequiel A. Galpern, primer autor del estudio y becario posdoctoral del CONICET en el IQUIBICEN, destacó: “Esta ‘energía oscura’ molecular revela las huellas energéticas de la selección natural actuando en las funciones biológicas, más allá de simplemente construir estructuras estables”.
El estudio demuestra que esta energía se concentra en alrededor del 25 % de los sitios de las proteínas globulares plegadas, dejando una huella detectable en las secuencias existentes. Además, los investigadores desarrollaron un método innovador para localizar y cuantificar esta “energía oscura”, lo que permite identificar regiones funcionalmente relevantes con mayor precisión.
Como resultado de este avance, el equipo creó VAADER, una herramienta computacional de código abierto puesta a disposición de la comunidad científica. Esta herramienta actúa como un “termómetro evolutivo” que separa el impacto de las mutaciones en la estabilidad estructural del efecto sobre la función, midiendo la presión selectiva ejercida por roles biológicos específicos.
El trabajo fue coliderado por Peter G. Wolynes, de la Universidad Rice, y contó con la participación de Ignacio E. Sánchez (investigador del CONICET y codirector del laboratorio) y Carlos Bueno, también de Rice.
Las implicancias son prometedoras tanto en salud como en biotecnología. VAADER podría guiar la identificación de regiones críticas en proteínas de función desconocida, facilitar el diseño racional de proteínas terapéuticas con nuevas actividades o ayudar a crear biomoléculas artificiales con funcionalidades específicas para aplicaciones industriales y nanométricas.
“Plegarse no es suficiente para funcionar. Si la ‘energía oscura’ es clave para entender los aspectos funcionales, su diseño requerirá este tipo de desarrollos conceptuales y herramientas computacionales”, concluyó Ferreiro.