Un reciente estudio realizado por investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) y publicado en la revista Cell revela un mecanismo molecular clave que explica por qué una dieta rica en grasas es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de hígado. El trabajo, liderado por Alex Shalek, director del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT, junto con Ömer Yilmaz y Wolfram Goessling como coautores senior, demuestra que una ingesta elevada de grasas induce una «dediferenciación» o reversión de las células hepáticas maduras (hepatocitos) hacia un estado inmaduro similar al de las células madre.
Esta transformación permite a las células sobrevivir al estrés metabólico crónico generado por el exceso de grasa, pero a largo plazo las hace mucho más vulnerables a mutaciones cancerígenas. “Si las células del hígado se ven obligadas a lidiar continuamente con un factor estresante, como una dieta rica en grasas, harán cosas que les ayudarán a sobrevivir, pero a costa de aumentar su susceptibilidad a desarrollar tumores”, explica Shalek.
El equipo utilizó un modelo en ratones alimentados con una dieta alta en grasas para observar la progresión de la enfermedad hepática. Mediante secuenciación de ARN unicelular, rastrearon los cambios en la expresión génica a lo largo del tiempo: desde la acumulación inicial de grasa (esteatosis), pasando por inflamación y fibrosis, hasta la formación de tumores hepáticos. En las fases tempranas, los hepatocitos activan genes que promueven la supervivencia y la proliferación rápida, mientras desactivan aquellos esenciales para sus funciones normales, como las enzimas metabólicas y proteínas secretadas.
Estos cambios ocurren de forma inmediata en algunos casos, pero otros, como la reducción en la producción de enzimas metabólicas, se desarrollan de manera gradual. Al final del estudio, la gran mayoría de los ratones expuestos a esta dieta desarrollaron cáncer de hígado.
Los investigadores también identificaron varios factores de transcripción genética —como SOX4 y RELB— que parecen orquestar esta reversión celular. Estos hallazgos abren la puerta a posibles terapias preventivas: bloquear estos factores podría evitar que las células pasen a un estado inmaduro y, por tanto, reducir el riesgo tumoral en pacientes de alto riesgo. Curiosamente, durante el desarrollo del estudio, un fármaco que actúa sobre uno de estos factores (receptor de hormona tiroidea) fue aprobado para tratar formas graves de enfermedad hepática esteatósica (MASH con fibrosis).
Para validar los resultados en humanos, el equipo analizó muestras de tejido hepático de pacientes en diferentes estadios de enfermedad. Observaron un patrón similar: con el avance de la patología, disminuía la expresión de genes necesarios para el funcionamiento normal del hígado y aumentaba la de genes asociados a estados inmaduros. Además, estos patrones de expresión génica permitieron predecir con precisión la supervivencia de los pacientes.
Aunque en los ratones el cáncer apareció en aproximadamente un año, los autores estiman que en humanos el proceso podría extenderse durante unas dos décadas, dependiendo de factores como la dieta, el consumo de alcohol o infecciones virales, que también pueden promover esta reversión celular.
El estudio subraya que la enfermedad hepática esteatósica (conocida como hígado graso), provocada por dietas altas en grasas u otros estresores metabólicos, no solo causa inflamación y cirrosis, sino que reprograma las células de forma que aumenta drásticamente el riesgo de cáncer.