Un avance científico liderado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) arroja nueva luz sobre el delicado equilibrio que mantiene el sistema inmunitario durante una infección. Cuando el organismo detecta una amenaza viral, activa rápidamente respuestas inflamatorias protectoras, pero debe apagarlas a tiempo para evitar daños colaterales en los tejidos. Los macrófagos, células clave en este proceso, no solo eliminan patógenos y debris celular, sino que también reparan el tejido afectado. Ahora, un estudio publicado en la prestigiosa revista Immunity identifica el mecanismo molecular por el cual el interferón de tipo I (IFN-I) modula las mitocondrias de estos macrófagos para potenciar la limpieza del daño y frenar la inflamación excesiva.
El IFN-I es una citoquina con un doble rostro: según el contexto, puede amplificar la inflamación o contribuir a su resolución. El equipo del CNIC, dirigido por David Sancho, jefe del laboratorio de Inmunobiología, ha demostrado que esta molécula señaliza a los macrófagos para ajustar su metabolismo mitocondrial cuando detectan material viral (ácidos nucleicos) en su interior.
Al unirse a su receptor en la superficie del macrófago, el IFN-I induce la producción de la proteína ISG15, una molécula estimulada por interferón que actúa como un modificador similar a la ubiquitina. ISG15 se une covalentemente a proteínas mitocondriales, especialmente a subunidades del complejo V de la cadena respiratoria, lo que genera dos efectos coordinados: un aumento en la producción de ATP (la principal fuente de energía celular) y una reducción simultánea del potencial de membrana mitocondrial (MMP), sin comprometer la viabilidad de la organela.
“Estos cambios metabólicos mejoran notablemente la capacidad de los macrófagos para fagocitar células muertas —un proceso conocido como eferocitosis— y retirar el material dañino que queda tras la infección”, explica Gillian Dunphy, primera autora del trabajo e investigadora en el grupo de Sancho. “La reducción del potencial mitocondrial activa además una proteasa llamada OMA1, que promueve la fragmentación mitocondrial. Este proceso remodela el metabolismo celular y disminuye la expresión de genes inflamatorios, permitiendo que el propio IFN-I contribuya a cerrar el ciclo inflamatorio”.
Los investigadores utilizaron una combinación de técnicas avanzadas: análisis metabólicos, microscopía de alta resolución y modelos celulares y animales. Comprobaron que el tratamiento con IFN-I incrementa la eferocitosis de manera dependiente de ISG15; en su ausencia, esta ventaja desaparece. Asimismo, observaron que la caída del MMP limita la amplificación excesiva de señales de interferón, un fenómeno que en otros contextos puede derivar en autoinflamación crónica.
David Sancho subraya las implicaciones terapéuticas: “Este eje IFN-I-mitocondrial dibuja un mapa preciso de cómo las señales antivirales se integran con el metabolismo para equilibrar defensa y reparación tisular. Entender y modular este mecanismo podría abrir vías para acelerar la resolución inflamatoria en enfermedades infecciosas, autoinmunes o crónicas, o para optimizar tratamientos basados en interferón —como los usados en algunos cánceres— maximizando sus beneficios y reduciendo efectos adversos”.