Un equipo internacional de investigadores ha logrado un hito en la biología: controlar de manera precisa y tunable los niveles de proteínas en diferentes tejidos de un animal vivo a lo largo de toda su vida. Esta nueva técnica, desarrollada por científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y la Universidad de Cambridge (Reino Unido), abre la puerta a experimentos inéditos para desentrañar los mecanismos moleculares del envejecimiento y las enfermedades.
Los resultados del estudio, publicados recientemente en la revista Nature Communications y replicados por la Agencia SINC, demuestran la eficacia de esta herramienta en el nematodo Caenorhabditis elegans, un organismo modelo ampliamente utilizado en investigación biomédica. Los investigadores pudieron regular la cantidad de proteínas específicas en tejidos como el intestino y las neuronas, ajustándolas con gran precisión mientras el animal continuaba su ciclo vital normal: comiendo, moviéndose y reproduciéndose.
Este avance resuelve una limitación clave de las técnicas actuales, que suelen basarse en la activación o eliminación total de genes, sin permitir un control graduado y tejido-específico a lo largo del tiempo. «Ninguna proteína actúa sola. Nuestro nuevo enfoque nos permite estudiar cómo múltiples proteínas en distintos tejidos cooperan para controlar cómo funciona y envejece el organismo», explica Nicholas Stroustrup, investigador principal del CRG y autor principal del artículo.
La técnica es una evolución sofisticada del sistema de degrón inducible por auxina (AID, por sus siglas en inglés), una herramienta originalmente derivada de la biología vegetal. Las plantas utilizan la hormona auxina para regular su crecimiento. En versiones previas del AID, se marca una proteína objetivo con un «degrón» (una etiqueta molecular), que es reconocida por la enzima TIR1 solo en presencia de auxina, provocando su degradación.
Sin embargo, las versiones anteriores eran binarias –encendido o apagado– y presentaban problemas como fugas en tejidos reproductivos o falta de precisión. El equipo del CRG ha creado una variante «de doble canal»: mediante la ingeniería de diferentes versiones de la enzima TIR1 y degrones compatibles, ahora es posible activarlas con compuestos de auxina distintos, permitiendo controlar de forma independiente la misma proteína en diferentes tejidos o incluso regular dos proteínas simultáneamente.
«Queríamos poder controlar las proteínas como quien sube o baja el volumen de un televisor, y ahora podemos plantear todo tipo de preguntas nuevas», afirma Stroustrup. «Para desentrañar los matices de la biología, a veces se necesita la mitad de la concentración de una proteína aquí y una cuarta parte allá, pero lo único que teníamos hasta ahora eran técnicas centradas en eliminar una proteína».
El sistema funciona adhiriéndose un degrón al extremo de la proteína diana, mientras los gusanos se modifican genéticamente para expresar TIR1 solo en tejidos específicos. Al alimentar a los animales con auxina, la enzima se activa y degrada precisamente la cantidad deseada de proteína, sin afectar al resto del organismo.
Los investigadores superaron además obstáculos técnicos, como la ineficacia en células reproductivas, adaptando el sistema para que funcione en todo el cuerpo del animal. «Conseguir que esto funcionara fue un auténtico reto de ingeniería. Tuvimos que probar distintas combinaciones de interruptores sintéticos para encontrar la pareja perfecta que no interfiriera entre sí. Ahora que lo hemos conseguido, podemos controlar dos proteínas diferentes de forma simultánea y con una precisión increíble. Es una herramienta muy potente y esperamos que abra nuevas posibilidades para biólogos de todo el mundo», concluye Jeremy Vicencio, investigador posdoctoral del CRG y coautor del estudio.
Este método tendrá un impacto especial en procesos biológicos complejos y sistémicos, como el envejecimiento, que dependen de interacciones constantes entre órganos. Hasta ahora, era difícil separar cómo una proteína afecta la longevidad de forma diferente según el tejido, o rastrear cómo pequeñas perturbaciones moleculares se propagan por el organismo.
El estudio allana el camino para experimentos completamente nuevos, como determinar la cantidad exacta de una proteína necesaria para mantener la salud óptima o entender cómo alteraciones mínimas en un tejido influyen en todo el cuerpo. Los autores destacan que esta sutileza y calibración eran las piezas que faltaban para avanzar en la comprensión de cómo las partes del organismo se comunican y impulsan procesos como el envejecimiento.