Los principales atlas genéticos que utiliza la biomedicina mundial contienen enormes lagunas porque se basan casi exclusivamente en personas de ascendencia europea. Un trabajo publicado en Nature Communications demuestra que esta visión eurocéntrica hace que se ignore cómo funcionan realmente los genes en la mayor parte de la humanidad.
El estudio, liderado por investigadores del Barcelona Supercomputing Center – Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS) y del Centre de Regulació Genòmica (CRG), ha descubierto más de 41.000 transcritos (las copias activas de los genes) que no aparecen en los catálogos oficiales como GENCODE. Entre ellos hay centenares de posibles genes completamente nuevos y miles de versiones alternativas de proteínas ya conocidas.
“Estamos dejando fuera enormes segmentos de la población mundial. Este estudio muestra, por primera vez, cuánto nos estábamos perdiendo”, resume Pau Clavell-Revelles, investigador del BSC y primer autor del trabajo.
Cuando en 2001 se presentó el primer borrador del genoma humano, más del 90 % de los datos procedían de personas de origen europeo. Desde entonces, los grandes catálogos de anotación génica (los “mapas” que indican dónde están los genes y qué producen) han seguido alimentándose mayoritariamente de esas mismas muestras.
Aunque dos personas comparten el 99,9 % del ADN, el 0,1 % restante contiene las diferencias que explican la diversidad humana y, en muchos casos, la distinta susceptibilidad a enfermedades. “Los catálogos que utilizamos pueden carecer de genes o transcritos presentes únicamente en poblaciones no europeas”, explica Roderic Guigó, profesor ICREA en el CRG y coautor principal. “Si una variante genética cae en un gen que no está anotado, simplemente asumimos que no tiene efecto. Y a veces esa suposición es errónea”.
El equipo utilizó secuenciación de ARN de lectura larga (tecnologías de Oxford Nanopore y PacBio), capaz de leer moléculas completas en lugar de fragmentos cortos. Analizaron células sanguíneas de 43 personas pertenecientes a ocho poblaciones: yoruba (Nigeria), luhya (Kenia), mbuti (República Democrática del Congo), chinos han, indios telugu (sur de India), peruanos de Lima, judíos asquenazíes y europeos de Utah (EE.UU.).
Los resultados fueron contundentes: cuanto más lejos estaba la ascendencia de Europa, mayor era la proporción de transcritos desconocidos. Se identificaron 2.267 transcritos exclusivos de una sola población y 773 que parecen provenir de regiones del genoma nunca antes reconocidas como génicas.
Uno de los ejemplos más llamativos es una variante del gen SUB1 –implicado en la reparación del ADN– presente en personas de ascendencia peruana y totalmente ausente de las anotaciones actuales.
Cuando los investigadores utilizaron el genoma personalizado de cada individuo como referencia (en lugar del genoma “estándar” universal), aparecieron cientos de transcritos adicionales por persona, con el mayor incremento en las muestras africanas.
Los autores comprobaron también el impacto en estudios de expresión génica alélica (cuando cada una de las dos copias de un gen produce cantidades distintas de proteína). Al incorporar los transcritos recién descubiertos, detectaron muchos más efectos reguladores que antes pasaban desapercibidos, especialmente en individuos no europeos.
“Muchos de estos nuevos transcritos sesgados por ascendencia aparecen en genes ya asociados a enfermedades autoinmunes, asma o rasgos metabólicos”, señala Marta Melé, jefa de grupo en el BSC y coautora principal. “No decimos que expliquen por sí solos las diferencias de prevalencia, pero sí que sin ellos estamos perdiendo parte de la imagen”.
A pesar de sus limitaciones –un solo tipo celular, un solo tejido y apenas 43 personas–, el estudio generó más de 10 terabytes de datos y 800 millones de secuencias completas de ARN, procesadas en el superordenador MareNostrum 5.
“Cualquier resultado que presentamos aquí es solo la punta del iceberg”, advierte Fairlie Reese, investigadora posdoctoral del BSC. Los autores reclaman ahora la construcción de un pantranscriptoma humano: un catálogo completo de todas las moléculas de ARN que se expresan en todos los tejidos, edades y poblaciones del planeta.