Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en el mundo, y la aterosclerosis –la acumulación de placas de grasa en las arterias– juega un rol central en su desarrollo. Factores como la hipertensión arterial, los triglicéridos y colesterol altos, el tabaquismo y la obesidad son conocidos desencadenantes, pero existen riesgos silenciosos que pueden pasar inadvertidos durante años hasta manifestarse en eventos graves como infartos o accidentes cerebrovasculares.
Un equipo de científicos argentinos, en colaboración con colegas estadounidenses, acaba de revelar una pieza clave de este rompecabezas: una mutación congénita en la proteína APOA1, el componente principal de la lipoproteína de alta densidad (HDL), conocida como el colesterol “bueno”. Esta variante, descubierta en 1982, predispone a desarrollar aterosclerosis en etapas tempranas de la vida, incluso en personas sin los factores de riesgo clásicos. Sin embargo, hasta ahora se desconocía la causa molecular exacta que conectaba la mutación con la patología.
El hallazgo, publicado en la revista Journal of Lipid Research, fue liderado por investigadores del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET-UNLP). Ivo Díaz Ludovico (becario del CONICET al inicio del estudio), Marina González (investigadora del organismo) y Alejandra Tricerri, junto a colaboradores de la Universidad de Cincinnati (Estados Unidos), lograron identificar la alteración estructural responsable.
A diferencia de estudios previos que se centraban en las funciones de la proteína, el equipo argentino cambió el enfoque hacia su estructura tridimensional. Utilizando técnicas avanzadas de biofísica –como entrecruzamiento químico combinado con espectrometría de masas–, detectaron anomalías en la forma de la APOA1 mutada, incluso en su estado monomérico (cuando está sola). La falla principal radica en su capacidad de autoasociación, es decir, en la interacción con otras moléculas de APOA1 para formar complejos funcionales.
“La APOA1 normal se autoasocia para formar estructuras que permiten el transporte reverso del colesterol: el HDL recoge los lípidos acumulados en las arterias y los lleva al hígado para su excreción”, explica Tricerri. “En la variante mutada, esta autoasociación es deficiente, lo que impide que el HDL adopte la forma esférica adecuada para cargar y transportar la mayor cantidad posible de colesterol”.
Los investigadores plantean dos hipótesis principales: por un lado, la proteína podría formar agregados anómalos que actúan como “semillas” de estructuras no funcionales; por otro, la deficiencia en la autoasociación impediría el llenado correcto del HDL, reduciendo su eficiencia en la remoción de colesterol.
Esta mutación, con una incidencia relativamente alta en ciertas poblaciones, se asocia a aterosclerosis avanzada en personas jóvenes sin otros factores de riesgo. “Lamentablemente, en Argentina no se conoce su prevalencia exacta, y cuando aparecen síntomas, se trata con medicación sin investigar las causas profundas a nivel celular”, señala Tricerri.
El descubrimiento no solo explica el mal funcionamiento de esta variante específica, sino que podría aplicarse a otras mutaciones patológicas de APOA1, muchas de las cuales siguen patrones similares. “Conocer la explicación molecular de una patología permite entender tanto por qué falla como por qué funciona bien en condiciones normales”, afirma Díaz Ludovico.