Un equipo internacional ha identificado por primera vez un mecanismo molecular clave que permite al embrión de vertebrado “despertar” su propio genoma y liberarse del control exclusivo de la madre tras la fecundación. El hallazgo, publicado hoy en la revista The EMBO Journal, revela que una modificación química (fosforilación) de proteínas actúa como un interruptor decisivo durante la llamada transición materno-cigótica, el momento en que el nuevo individuo deja de depender completamente de las instrucciones heredadas del óvulo y comienza a dirigir su propio destino.
El trabajo ha sido coliderado por el español Miguel A. Moreno-Mateos, investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD, CSIC-Universidad Pablo de Olavide-Junta de Andalucía) en Sevilla, y el argentino Ariel Bazzini, del Stowers Institute for Medical Research (Kansas City, EE.UU.). El primer autor es Luis Hernández-Huertas, doctorando en el laboratorio de Moreno-Mateos.
Durante las primeras horas tras la fecundación, el embrión permanece “mudo” genéticamente: su ADN está silenciado y sobrevive gracias a ARN y proteínas que la madre depositó previamente en el óvulo. Este periodo de dependencia total termina con la activación del genoma cigótico (ZGA, por sus siglas en inglés), un paso universal en todos los animales, incluido el ser humano, y cuyo fallo puede provocar abortos espontáneos o malformaciones muy tempranas.
Hasta ahora se sabía que esta activación depende principalmente de factores de transcripción (proteínas que “leen” el ADN). Sin embargo, el nuevo estudio demuestra que la regulación química de esas proteínas —concretamente la adición o eliminación de grupos fosfato— es igualmente decisiva.
Para desentrañar el proceso, los investigadores utilizaron dos modelos clásicos de biología del desarrollo: el pez cebra (Danio rerio) y el medaka (Oryzias latipes), dos especies que divergieron evolutivamente hace más de 100 millones de años. Que el mecanismo sea idéntico en ambas confirma que se trata de una estrategia conservada a lo largo de la evolución de los vertebrados.
Mediante una innovadora herramienta de edición genética basada en CRISPR —denominada CRISPR-RfxCas13d y optimizada previamente en el laboratorio de Moreno-Mateos—, el equipo analizó sistemáticamente 49 genes maternos en embriones de pez cebra. El cribado masivo identificó una quinasa llamada Bckdk como pieza indispensable: sin ella, el embrión no logra activar su genoma y el desarrollo se detiene irreversiblemente. El mismo resultado se reprodujo en medaka.
EL DESCUBRIMIENTO: BCKDK FOSFORILA PHF10 Y EQUILIBRA LAS HISTONAS
Los investigadores demostraron que Bckdk fosforila específicamente la proteína Phf10, lo que permite mantener el equilibrio adecuado de marcas de acetilación en las histonas (las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN). Este equilibrio es crucial para que los genes embrionarios puedan “encenderse” en el momento justo.
“Hemos demostrado que la regulación de la fosforilación de proteínas es un mecanismo esencial para que la embriogénesis prospere y llegue a término”, resume Luis Hernández-Huertas.
“Gracias a CRISPR-RfxCas13d hemos podido realizar por primera vez un escrutinio masivo de factores maternos en vertebrados, algo que hasta ahora era técnicamente muy complicado y costoso”, explica Miguel A. Moreno-Mateos. La técnica abre la posibilidad de estudios similares en otros vertebrados, incluidos mamíferos.
Los autores destacan que comprender estos primeros instantes de la vida tiene implicaciones directas en fertilidad humana, medicina reproductiva y también en campos aparentemente alejados como el cáncer o la regeneración tisular, procesos en los que las células “vuelven atrás” a un estado pluripotente similar al embrionario.
El siguiente paso será investigar si otras modificaciones químicas de proteínas (acetilación, metilación, ubiquitilación…) desempeñan también papeles críticos en la activación del genoma cigótico y extender los experimentos a modelos de mamíferos.