El cáncer colorrectal se posiciona como una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo. Aunque las inmunoterapias –tratamientos que reactivan el sistema inmunitario para atacar las células tumorales– han revolucionado el manejo de diversos tipos de cáncer, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no responden a ellos. Un nuevo estudio liderado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), ambos en Barcelona, arroja luz sobre los mecanismos que limitan su eficacia y propone estrategias innovadoras para potenciarlos.
Publicado en la prestigiosa revista Nature Genetics y reproducido por el portal SINC, el trabajo revela cómo una hormona llamada TGF-β permite que los tumores colorrectales generen una doble barrera inmunosupresora, convirtiéndolos en prácticamente invisibles para las defensas del organismo.
Los tumores no solo crecen de forma descontrolada, sino que manipulan su microambiente para neutralizar la respuesta inmunitaria. «Nuestro trabajo demuestra que los tumores se protegen frente a las terapias inmunológicas manipulando su entorno para frenar la respuesta del sistema inmunitario desde dos frentes», explica Eduard Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal en el IRB Barcelona y colíder del estudio.
«Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y las defensas abre la puerta a diseñar estrategias que desactiven esas barreras y mejoren la eficacia de la inmunoterapia».
Por un lado, el TGF-β actúa como una señal de «prohibido el paso», impidiendo que los linfocitos T –las células encargadas de eliminar las cancerosas– lleguen desde la sangre hasta el tumor. Por otro, bloquea la expansión de las pocas células T que logran infiltrarse, al modificar los macrófagos para que produzcan osteopontina, una proteína que frena su proliferación.
«Gracias a la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral, hemos identificado a los principales actores afectados por el TGF-β», señala Holger Heyn, jefe del laboratorio de Genómica de Célula Única en el CNAG y colíder de la investigación. «Con tecnologías de vanguardia, observamos cómo esta molécula bloquea la eficacia de la inmunoterapia e identificamos nuevas dianas terapéuticas para optimizar los tratamientos contra el cáncer colorrectal».
El análisis de célula única, combinado con inmunología celular y procesamiento avanzado de datos, fue clave para desentrañar estos mecanismos en el cáncer colorrectal metastásico. El equipo, que incluye a Alejandro Prados (anteriormente en IRB Barcelona y ahora en la Universidad de Granada), combinó modelos experimentales de metástasis en ratones con muestras de tumores humanos para validar sus hallazgos.
«En nuestros modelos experimentales, cuando bloqueamos el TGF-β, las células inmunitarias pudieron infiltrarse masivamente en el tumor y recuperar su capacidad de ataque», detalla Ana Henriques, primera autora del estudio. «Además, al combinar este bloqueo con inmunoterapia, observamos respuestas antitumorales muy potentes», añade Maria Salvany, también coprimera autora.
Estos resultados sugieren que interrumpir la señalización del TGF-β podría revertir la resistencia observada en pacientes.
Aunque ya existen ensayos clínicos con inhibidores directos de TGF-β, su aplicación clínica está limitada por efectos secundarios. El estudio propone alternativas: bloquear los mecanismos downstream activados por esta hormona, como la producción de osteopontina, para lograr efectos similares con mayor selectividad.
«En cualquier caso, estas aproximaciones deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia», advierte Batlle. Prados concluye: «Comprender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas. El objetivo final es que las inmunoterapias, que hoy benefician solo a un pequeño grupo de pacientes, puedan llegar también a la mayoría con cáncer colorrectal metastásico».